去年，首款 CAR- T 療法的獲批堪稱是癌癥治療歷史上的一大里程碑。這類突破性療法自研發(fā)以來(lái)，已經(jīng)催生了一個(gè)又一個(gè)生命奇跡。首名接受 CAR- T 療法的小女孩，至今已 5、6 年無(wú)癌。
盡管此類療法的效果可謂神奇，但它的潛在副作用卻一直是個(gè)隱患。由于對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力過(guò)于強(qiáng)大，并不是所有患者都能承受這一療法帶來(lái)的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。為此，研發(fā)人員們也一直在尋找讓 CAR- T 療法變得更加安全有效的手段。
本項(xiàng)研究的通訊作者 Wilson Wong 教授（圖片來(lái)源：波士頓大學(xué)）
今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上刊登了一項(xiàng)來(lái)自波士頓大學(xué)（Boston University）Wilson Wong 教授團(tuán)隊(duì)的重磅研究，它有望帶來(lái)更為安全有效的 CAR- T 療法 2.0 版。
要理解這項(xiàng)研究的意義，我們得先了解 CAR- T 療法是咋回事。傳統(tǒng)的 CAR- T 療法需要從患者的體內(nèi)提取出免疫細(xì)胞，在體外進(jìn)行改造，讓它們能有效攻擊癌細(xì)胞。隨后，這些 T 細(xì)胞再被輸回患者體內(nèi)，治療癌癥。但研究人員們指出，傳統(tǒng)的方法有三大有待提高的地方——靶點(diǎn)過(guò)于特異、療效強(qiáng)度不易控制、以及適應(yīng)性的缺乏。這三大軟肋往往是導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)的主要原因。
研究人員把這款 CAR- T 療法稱為 SUPRA CAR-T（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）
“我們的技術(shù)能一下子解決這三大問題。”Wong 教授說(shuō)道。
這項(xiàng)重磅研究的誕生，僅僅在于看待問題的角度不同。一般而言，我們都把 CAR- T 療法看作是一類細(xì)胞療法，但 Wong 教授不這么看：“我們并沒有把 CAR- T 簡(jiǎn)單看成是殺死癌癥的細(xì)胞。我把它看成一個(gè)抗體，這個(gè)抗體會(huì)把殺手 T 細(xì)胞拖過(guò)來(lái)。它的奇妙之處在于，只要 CAR- T 細(xì)胞能得到激活，它就能吸引更多 T 細(xì)胞過(guò)來(lái)。普通的藥物是做不到這一點(diǎn)的。”
這款 CAR- T 療法從設(shè)計(jì)理念上有著不同（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）
簡(jiǎn)單的一個(gè)理念轉(zhuǎn)化，帶來(lái)了 CAR- T 設(shè)計(jì)上的巨大改變。與普通 CAR- T 療法不同，這群研究人員們帶來(lái)的新一代 CAR（嵌合抗原受體）設(shè)計(jì)分為兩部分，一部分是在 T 細(xì)胞上表達(dá)的“通用”受體，另一部分則是單獨(dú)的“腫瘤”受體。這個(gè)設(shè)計(jì)有一個(gè)非?？岬牡胤剑軌蚋鶕?jù)腫瘤類型的不同，分配針對(duì)不同腫瘤抗原的受體。無(wú)論結(jié)合的是哪一種抗原，“腫瘤受體”都能隨即激活“通用受體”，讓 T 細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。
對(duì)比來(lái)看，傳統(tǒng)的 CAR- T 通過(guò)一次制備，只能針對(duì)一種癌癥。而這款創(chuàng)新的 CAR- T 療法通過(guò)一次制備，輔以針對(duì)不同抗原的抗體，可以治療多種類型的癌癥！
此類設(shè)計(jì)最大的亮點(diǎn)，就是可以有效控制癌癥的復(fù)發(fā)。我們知道，癌細(xì)胞非常聰明，會(huì)不斷產(chǎn)生新的突變，讓原來(lái)能被針對(duì)的抗原靶點(diǎn)消失，但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生新的抗原靶點(diǎn)。傳統(tǒng)的 CAR- T 療法比較死腦筋，只會(huì)認(rèn)準(zhǔn)一個(gè)抗原，因此很難應(yīng)對(duì)癌癥的演化，而這款 2.0 CAR- T 療法則能見招拆招，癌細(xì)胞出現(xiàn)什么新抗原，我們就給它新的指示，任憑癌細(xì)胞再怎么偽裝，也逃不過(guò) T 細(xì)胞的殺招。
研究人員也能微調(diào) CAR- T 療法的細(xì)胞毒性（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）
在安全性上，研究人員也有一道保險(xiǎn)。他們?cè)O(shè)計(jì)了一套“抑制”工具，能夠阻礙 T 細(xì)胞的激活。更棒的是，這套工具還有“強(qiáng)”、“中”、“弱”三檔，可以按需調(diào)整 CAR- T 療法的強(qiáng)度，在控制療效的同時(shí)，做到對(duì)副作用的精確控制。
這樣一來(lái)，傳統(tǒng) CAR- T 療法的特異性、強(qiáng)度、適應(yīng)性三大不足，都已得到了解決。
那么，這款新一代 CAR- T 療法的實(shí)際治療效果究竟如何呢？研究人員們?cè)谛∈笾羞M(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果表明，和傳統(tǒng)的 CAR- T 療法類似，這款 CAR- T 療法同樣能有效地控制癌癥。安全性上，它也能根據(jù)研究人員們的控制得到精準(zhǔn)的微調(diào)。
這款 CAR-T 2.0 版同樣能有效控制癌癥（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）
放眼未來(lái)，Wong 教授期待 CAR- T 能成為抗癌的主力軍，極大地提高患者的生活質(zhì)量?！拔覀兿Ｍ苡须S需隨用的 CAR- T 產(chǎn)品，這樣一來(lái)就不用為每名患者單獨(dú)打造 CAR- T 療法，這可以降低醫(yī)療的成本?！盬ong 教授評(píng)論道。
在這個(gè)屬于癌癥免疫療法的時(shí)代，CAR- T 療法 2.0 版將帶來(lái)怎樣的變革？我們期待早日在臨床試驗(yàn)中得到這個(gè)問題的答案。
參考資料：
[1] Upgrading the immune system to fight cancer
[2] Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Response
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