我們會有一天能接種抗致命腫瘤疫苗嗎?
讓我們來大致瀏覽一下腫瘤疫苗研究的過去，現(xiàn)在與未來。
當(dāng)大多數(shù)人想到疫苗時，可能會想起自己每年接種的流感疫苗，或者帶自己的孩子去接種小兒麻痹或麻疹疫苗，卻很少會聯(lián)想到癌癥，但這一情況似乎正在改變。
在過去的幾十年里，癌癥疫苗以一種免疫治療的形式應(yīng)時而生，免疫治療是一種刺激或恢復(fù)身體自身免疫系統(tǒng)的治療方法，可以幫助阻止癌癥發(fā)生，或者可以幫助治療已存在的癌癥。
HPV 疫苗作為其中最廣為人知的癌癥預(yù)防性疫苗，幫助人們免于人類乳頭瘤病毒（HPV）的感染。而某些 HPV 感染與宮頸、陰道、外陰、陰莖、肛門、直腸和頭頸部癌癥相關(guān)。
第一個被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration in the United States）批準(zhǔn)的癌癥治療性疫苗是 Provenge（又名 sipuleucel-T），該疫苗可以利用病人自身的免疫系統(tǒng)來攻擊癌細(xì)胞，并被批準(zhǔn)用于一些前列腺癌患者的治療。
“無論用于預(yù)防感染性疾病還是用于預(yù)防和治療癌癥，疫苗都以相似的機(jī)制運作：疫苗教會免疫系統(tǒng)如何識別感染性病原體，或?qū)┘?xì)胞識別成需要被清除的外來物質(zhì)?！?一位來自紐約紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究疫苗的癌癥免疫學(xué)家，Dmitriy Zamarin 博士說道。
“針對癌癥，各種疫苗的策略就是教會免疫系統(tǒng)去識別稱作抗原的蛋白，或一部分僅出現(xiàn)在癌細(xì)胞而非普通細(xì)胞表面的蛋白，”他說道，“通過靶向這類蛋白，免疫系統(tǒng)可以在保證普通細(xì)胞完好無損的同時，專門只清除癌細(xì)胞”。
現(xiàn)在，讓我們來回顧一下癌癥疫苗研究在過去取得的成就與失敗，展望一下未來的研究方向。
19世紀(jì)——“免疫療法之父”的誕生
1890年，被稱為“癌癥免疫治療之父”的研究員 William Coley 在他的癌癥患者身上發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象永遠(yuǎn)改變了癌癥研究的進(jìn)程。他觀察到，某些癌癥病人出現(xiàn)的發(fā)燒感染癥狀，如皮膚細(xì)菌感染導(dǎo)致發(fā)燒，有時候與癌癥消退存在相關(guān)性。
為驗證這一觀察，Coley 調(diào)制出一種細(xì)菌混合物。他使用后來被稱為科利毒素（Coley'stoxins）的混合液去感染他的癌癥病人，試圖激發(fā)他們的免疫系統(tǒng)，不僅僅去攻擊這些細(xì)菌感染，還攻擊出現(xiàn)在身體其他部位類外來物，例如惡性腫瘤。
1893年5月，Coley 在《美國醫(yī)學(xué)科學(xué)》期刊上發(fā)表的一篇研究論文描述了這些病例。其中一例是一位35歲的意大利男子，曾被診斷出患有頸部和扁桃體惡性腫瘤。
在這項研究中，Coley 細(xì)述了此名患者的腫瘤是如何被注入一種能引起稱為丹毒的皮膚感染的鏈球菌的。
隨著皮膚感染出現(xiàn)在他的脖子上并逐漸擴(kuò)散到臉部和頭部，病人的體溫上升到華氏105華氏度（約40.5攝氏度），Coley 寫道。
之后，“頸部的腫瘤在第二天就開始潰爛，排出體外直到感染結(jié)束。排出物不是膿液，而是像結(jié)節(jié)狀腺體一樣的干酪樣物質(zhì),”他寫到，“兩周后，頸部的腫瘤消失了”。與此同時，病人的扁桃體腫瘤看起來變小了，雖然縮小的程度沒有那么明顯。Coley 注釋到。
盡管有包括該案例在內(nèi)的其它案例，但科利毒素在接下來的幾年內(nèi)并沒有被廣泛接受為一種可能的癌癥治療方案。
1920年到1930年：觀念的轉(zhuǎn)變
“基本上沒人知道這其中的機(jī)制。”紐約癌癥研究所（Cancer Research Institute）的首席執(zhí)行官和科學(xué)事務(wù)主任 Jill O'Donnell-Tormey 講道。
“換句話說，沒有人知道科利毒素與腫瘤生長減少的確切關(guān)系。更糟的是，這種毒素是一種‘粗制’的細(xì)菌混合物。”
“因為沒有統(tǒng)一的制造標(biāo)準(zhǔn)，所以每一批劑量都有所不同，某些可能比其它更有效，所以產(chǎn)生的反應(yīng)是非常不同的?！彼f到。
“一些病人有反應(yīng)，而另一部分人則沒有，也沒有人知道是為什么……之后，放射治療被發(fā)現(xiàn)，”她說到，“所以放射治療成為了一種治療癌癥的新方法，它產(chǎn)生的效果比科利毒素更可靠，這使它更廣泛地被用作癌癥治療?！?br style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;"/>
到1920年，Coley 的研究受到了來自骨肉瘤登記中心（Bone Sarcoma Registry）的強烈抵制，該中心旨在統(tǒng)一規(guī)范骨癌的診斷和治療。并且根據(jù)2006年《愛荷華整形外科》（The Iowa Orthopaedic Journal）期刊發(fā)表的一篇論文，登記中心的成員駁回了 Coley 的想法，認(rèn)為科利毒素?zé)o效。
隨后，曾經(jīng)批評過 Coley 研究的《美國醫(yī)學(xué)協(xié)會》期刊在1934年發(fā)表了一篇社評，指出他的免疫療法可能需要進(jìn)一步研究。
“盡管早在1893年，Coley 就開始使用一種鏈球菌疫苗來治療無法進(jìn)行手術(shù)的惡性腫瘤，但是到目前為止，對其治療機(jī)制還是沒有給出令人滿意的解釋，”社評開篇如此寫道。
然后，文章結(jié)尾總結(jié)道：“若想進(jìn)一步研究在無法施行手術(shù)的惡劣條件下，或者作為一種試圖對抗癥狀復(fù)發(fā)的術(shù)后措施，強有力的抗原性物質(zhì)到底發(fā)揮怎樣的作用，我們似乎需要不斷累積的實例來證明。”
1950到1970年：結(jié)核病疫苗的再利用
Coley 的女兒，Helen Coley Nauts，在1953年成立了癌癥研究所，重新啟動她父親創(chuàng)始的研究。
“海倫相信醫(yī)學(xué)界過早地否定了她父親的工作，”O(jiān)'Donnell-Tormey 說道。
而同一時期，癌癥免疫學(xué)家 Lloyd Old 博士和其他研究人員則著手研究將稱為卡介苗（bacilleCalmette-Guérin，縮寫B(tài)GG）的結(jié)核病疫苗桿菌疫苗納入一種實驗性的癌癥治療方法。
在1959年發(fā)表在自然雜志上的一項研究中，Old 和他的同事們描述了小鼠在接種 BCG 后，移植到小鼠身上的惡心腫瘤的生長是如何被抑制的。
在研究中，這些小鼠或者直接被植入實體腫瘤，或者被注射了 BCG 后，在不同的時間間隔內(nèi)注射癌細(xì)胞。
研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠接種BCG后，即使腫瘤持續(xù)生長了67天，卡介苗似乎仍然能夠保護(hù)小鼠抑制腫瘤生長。
他們在報告中寫道：“在最初的7到10天內(nèi)，接種 BCG 動物體內(nèi)的腫瘤保持著正常的生長態(tài)勢，然而，在第二周之后腫瘤體積開始縮小?！?br style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;"/>
BCG 后來發(fā)展成為一種治療膀胱癌的免疫療法。根據(jù)美國癌癥協(xié)會（AmericanCancer Society）的研究顯示，一旦 BCG 通過導(dǎo)管直接進(jìn)入膀胱，它就會激活人體免疫系統(tǒng)細(xì)胞并將其吸引到膀胱。
1971年，Old 被任命為癌癥研究所的醫(yī)學(xué)主任，在接下來的幾年里，他和其他研究人員通過許多其他研究繼續(xù)推進(jìn)癌癥疫苗的研究。
盡管，其中一些研究并不像其他研究那樣成功。
20世紀(jì)80年代-21世紀(jì)：聚焦抗原
使用疫苗的時候，研究人員通常通過給免疫系統(tǒng)提供靶點來刺激免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。那些位于癌細(xì)胞表面的靶點就稱為抗原。
但是人體正常細(xì)胞有時也會突變出與癌細(xì)胞相同的抗原。當(dāng)這種情況發(fā)生時，免疫系統(tǒng)不僅僅會攻擊癌癥，也會攻擊患者自身，從而導(dǎo)致疫苗失效，甚至有致命的風(fēng)險。
“癌癥疫苗的歷史一直被很多失敗所困擾，” O'Donnell-Tormey 說道，而許多失敗發(fā)生在20世紀(jì)90年代到21世紀(jì)初這段時間之間。
為了解決這個問題，Old 開始進(jìn)行癌癥特異性抗原檢測的研究，該研究是癌癥疫苗聯(lián)合研究合作項目的一部分，而后者則是癌癥研究所與路德維希癌癥研究所在2001年發(fā)起的共同合作研究。
“很多人都認(rèn)為疫苗已經(jīng)嘗試過且失敗了，”他繼續(xù)說，“但事實上，疫苗從來沒有以正確的方式嘗試過，”O(jiān)'Donnell-Tormey 提到 Old 時如此評價道，Old 于2011年死于前列腺癌，享年78歲。
“我認(rèn)為疫苗將會東山再起，” 她接著講道，“盡管多年來癌癥疫苗一直唱衰的原因在于失敗太多，但我認(rèn)為是因為我們對生物學(xué)了解的不足導(dǎo)致了失敗?！?br style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;"/>
2010年代：希望和宣傳
2010年，在美國食品藥品管理局批準(zhǔn) Provenge（又名sipuleucel-T）用于治療前列腺癌之后，癌癥疫苗隆重回歸。
五年之后，古巴和美國的科學(xué)家合作開發(fā)一種肺癌疫苗。他們的早期試驗表明，與沒有接種疫苗的患者相比，這種治療方法可以幫助60歲以下的患者多活11個月。
2016年，研究人員發(fā)現(xiàn)，用病人自己的急性白血病細(xì)胞制造的個性化癌癥疫苗可能有助于預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。他們在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）期刊上發(fā)表了這一研究成果。
研究人員對17名接受化療的急性骨髓白血病患者進(jìn)行了疫苗測試，發(fā)現(xiàn)患者對疫苗具有良好的耐受性，在接種疫苗后，平均在4年零9個月的時間內(nèi)，有12名患者的癥狀有所緩解。
“在臨床上，大多數(shù)癌癥疫苗都不會單獨起效，它們可能需要同抑制腫瘤周圍微環(huán)境的免疫抑制劑結(jié)合使用，比如免疫檢查點阻斷療法或其他類型的治療方法，”沒有參與這項研究的 O'Donnell-Tormey 說道。
“我們已經(jīng)了解到，每個人的腫瘤——即使是所有的乳腺癌或所有結(jié)腸癌——都有自己的抗原，或者是患者自身免疫系統(tǒng)所作的非常個性化標(biāo)記，”她補充道。
盡管一些研究已經(jīng)表明某些癌癥疫苗是有效的，但是其他的癌癥疫苗試驗并沒有取得成功。
例如，賽德斯醫(yī)療（Celldex Therapeutics, Inc.）在2016年宣布, 原本已經(jīng)進(jìn)入三期臨床研究的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（參議員John Mc Cain去年被診斷出的一種侵襲性腦癌）候選疫苗中止繼續(xù)試驗，原因是“對于具有微小殘留病灶的病人來說，其總體存活率沒有達(dá)到統(tǒng)計顯著性?！?br style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;"/>
此外，去年德國 CureVac 公司宣布，雖然沒有發(fā)現(xiàn)安全問題，但一種前列腺癌候選疫苗由于在二期臨床試驗中未能改善患者的存活率而宣告失敗。
以上這些僅僅是其中幾個癌癥疫苗研究失敗案例。
然而，隨著研究的繼續(xù)推進(jìn)，科學(xué)家們正在將注意力轉(zhuǎn)向個性化癌癥疫苗，這意味著疫苗可以針對單個病人體內(nèi)特定的癌細(xì)胞突變進(jìn)行定制。
“我們已經(jīng)意識到，疫苗最理想的靶標(biāo)是源于腫瘤 DNA 突變的腫瘤蛋白?！?紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心(MemorialSloan Kettering Cancer Center)的 Zamarin 說道。
“隨著DNA測序技術(shù)的進(jìn)步，我們最近已經(jīng)看到個性化癌癥疫苗的出現(xiàn)，”他說，“而在未來，我們很可能會看到這種策略的爆發(fā)，而且最有效的方法就是將疫苗與其它靶向各種腫瘤免疫逃逸機(jī)制的藥物聯(lián)合使用?！?br style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;"/>
在幾年之前，個性化癌癥疫苗的想法似乎“太科幻”了，但隨著研究的發(fā)展，卻越來越可能實現(xiàn)，西雅圖 Fred Hutchinson 癌癥研究中心助理臨床研究部門職員，同時兼任華盛頓大學(xué)的助理教授的 Seth Pollack 博士說道。
“為了制造一種個性化癌癥疫苗，需要去觀察專門發(fā)生在每個病人癌癥中的基因變化，并迅速量身定做出病人專屬疫苗。通過這種方法，任何癌癥患者都可以使用‘私人定制’疫苗來治療癌癥或預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)?！盤ollack 說道
“一直以來，我們做了大量的工作，研發(fā)供某些類型肉瘤使用的疫苗，這些肉瘤是年輕人易患的罕見癌癥，而癌癥疫苗似乎在這個群體中成功的希望很大，”他說，“另一件讓我現(xiàn)在非常激動的事情是，目前正在開發(fā)的一些非常高科技的疫苗。有些疫苗是通過基因工程設(shè)計，旨在以某種方式對免疫系統(tǒng)進(jìn)行編程，而另一些疫苗則與可以直接激發(fā)免疫細(xì)胞對疫苗做出響應(yīng)的免疫激動劑有關(guān)?！?br style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;"/>
2018：癌癥疫苗的未來路在何方？
今年，由斯坦福大學(xué)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的兩項獨立研究表明，實驗性疫苗可以用來治療小鼠癌癥。
其中一篇最近發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》期刊上的文章指出，盡管是由基因驅(qū)動的原發(fā)性癌癥，疫苗仍然在老鼠身上消除了癌癥的痕跡。
該研究實驗包括對數(shù)百只小鼠進(jìn)行基因工程改造，讓它們患上淋巴瘤、黑色素瘤、結(jié)腸癌和乳腺癌。在其中一項實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在90只接受疫苗治療的小鼠中，只有3例的腫瘤偶爾復(fù)發(fā)?！爱?dāng)疫苗在少數(shù)幾只老鼠中不起作用時，我們可以重新進(jìn)行治療，使疫苗繼續(xù)發(fā)揮作用。”所以逃逸的腫瘤對這種治療沒有抵抗力，他們僅是僥幸逃脫了免疫反應(yīng)。” 斯坦福大學(xué)的腫瘤學(xué)教授RonaldLevy 博士，也是研究的主要作者說道。
Levy 還提到，研究人員開發(fā)出的疫苗靶向的是小鼠腫瘤中的抗原。他們還注意到，盡管小鼠被設(shè)計成能形成某種原發(fā)性癌癥，但這種疫苗依然能夠同遺傳基因相“抗衡”，來根除癌癥。
盡管如此，“值得一提的是，這僅是在實驗室小鼠身上進(jìn)行的實驗，”他說，“我們計劃在低度惡性淋巴瘤人類患者身上進(jìn)行首次臨床試驗。一部份是因為我們大部分小鼠實驗是針對淋巴瘤進(jìn)行的，還有一部分則是因為淋巴瘤是免疫系統(tǒng)癌癥。”
斯坦福大學(xué)的另一項研究發(fā)表在《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）期刊上，研究人員發(fā)現(xiàn)，一種通過誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞開發(fā)出的癌癥疫苗可以有效預(yù)防乳腺癌、肺癌和皮膚癌的生長。
誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞是經(jīng)基因重新編程改造為胚胎干細(xì)胞樣的成體細(xì)胞，而疫苗中的這些細(xì)胞具有與癌癥相似的抗原。
研究人員對6到8周大的年輕成年雌鼠進(jìn)行了疫苗接種。四個星期以后，他們給小鼠注射癌細(xì)胞，并在接下來的4周內(nèi)監(jiān)測小鼠腫瘤的生長。
在這四周內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)，接種了疫苗的小鼠體內(nèi)的腫瘤在縮小，而未接種疫苗小鼠體內(nèi)的腫瘤則在增大。
“甚至在癌癥發(fā)展之前，我們就制造機(jī)會激活免疫系統(tǒng)來靶向潛在的癌細(xì)胞。這就是支撐我們研究的整個思想基礎(chǔ)：你把可能出現(xiàn)在你未來癌細(xì)胞內(nèi)的一系列候選抗原提早提供給免疫系統(tǒng)，所以這時你的免疫系統(tǒng)已經(jīng)準(zhǔn)備好應(yīng)對癌癥了，一旦這些細(xì)胞開始出現(xiàn)，免疫系統(tǒng)就可以開始攻擊它們?！?該研究的第一作者，來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的博士后研究員NigelKooreman博士說道。
“小鼠的免疫系統(tǒng)與人類的免疫系統(tǒng)不一樣，所以觀察我們在小鼠身上發(fā)現(xiàn)的東西是否會出現(xiàn)在人類身上，這將很有意思?！彼瑫r還補充說，研究人員目前正計劃針對人類展開初步研究。
基于疫苗中干細(xì)胞與各種癌癥細(xì)胞之間的相似之處，研究人員認(rèn)為他們的疫苗也可以對抗一些其它類型的癌癥，這項研究的主要作者，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)和放射學(xué)教授 JosephC. Wu 博士說到。
“50年前，麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹疫苗被開發(fā)出來，并挽救了許多人的生命，” 他說道，“如果20年后，人們可以通過接種自己的誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞疫苗來預(yù)防癌癥，這難道不也會很美好嗎？”
