“原子”、“字節(jié)”、“基因”這三個概念，對應著“物質(zhì)”、“信息”與“生物”三大領域，在20世紀取得了快速發(fā)展。人類基因組大約包括21000至23000個基因，它們在人體生長發(fā)育、細胞修復以及功能維持方面起著決定作用。詩人華萊士曾寫道“化零為整，化整為零”。因此只要我們理解最小單元組成就可以把握整體情況。
本書《基因傳》，講述了人們對基因認知更新的歷史，是一本視角獨特的基因科學史。光量薦書2018年第4期，推薦《基因傳：眾生之源》，作者印度裔美國醫(yī)生、腫瘤專家悉達多·穆克吉（Siddhartha Mukherjee），譯者馬向濤博士。
一、孟德爾的豌豆：基因研究的真正開始
早期人們對基因與遺傳的認識是模糊的。像“微縮人”的概念，以及亞里士多德提出的父母對胎兒的貢獻分別是“信息”和“材料”等觀點，都只是古人的大膽想象。雖然彼時已經(jīng)認識到“生命起源，始于創(chuàng)造”，但在過去的兩千年中，遺傳學并無實質(zhì)性進展。即使是達爾文，也僅僅是提出了“泛子微粒”的概念。直到孟德爾的發(fā)現(xiàn)，才開啟了基因研究的正確方法。
1843年，孟德爾來到了位于布爾諾的圣托馬斯修道院，并在1847年被任命為神父，并獲得新的教名：格雷戈爾·約翰·孟德爾（Gregor Johann Mendel）。孟德爾在修道院期間一直對生物科學保持著極大的熱情，于是在當?shù)氐膶W校兼職做老師?？上恢倍紱]有通過教師資格考核，只能做代課老師。在修道院的資助下，孟德爾去維也納讀了大學。并有幸上了多普勒教授（就是發(fā)現(xiàn)多普勒效應的那位科學家）的物理課。多普勒成了孟德爾的學術偶像。
1853年孟德爾從周邊農(nóng)場收集到了34個品系的豌豆進行培育，希望能篩選出純種品系。孟德爾發(fā)現(xiàn)了反映純育的不同性狀，比如：種子形狀（圓粒與皺粒）、種子顏色（黃色與綠色）、豌豆花顏色（白色與紫色）、植株高度（高莖與矮莖）等。后來，生物學家們將這些性狀序列定義為“等位基因”。
孟德爾牧師與他的豌豆雜交實驗
1857年，孟德爾開始對雜交出來的豌豆進行再雜交，構(gòu)建了“雜合體的雜合體”，整個實驗進行了8年。1866年，孟德爾將他的研究整理成了一篇題為《植物雜交實驗》，僅44頁的文章，發(fā)表在了《布爾諾自然科學協(xié)會學報》上。等待這篇劃時代意義論文的命運卻是沉默。從1866年到1900年期間，這篇文章僅僅被引用了4次。后來孟德爾升任了修道院的院長，他科學上的才華被越來越多的行政事務給淹沒了，直至于1884年辭世。
幸運的是，1900年，英國生物學家威廉·貝特森發(fā)現(xiàn)了孟德爾的論文，大受震驚，立刻就被征服了，并以傳播孟德爾定律為己任。1905年，貝特森自己創(chuàng)造了一個新名詞“Genetics”，也就是遺傳學（其詞根來源于希臘語“genno”（誕生））。貝特森認識到，如果基因確實是獨立的信息微粒，那么我們就有可能實現(xiàn)定向選擇、純化以及操縱這些微粒。我們就可以對優(yōu)良的基因進行選擇或者擴增，并清除不良基因。
同時，貝特森也認識到“人們會自然而然的服從權利的意志，不久之后遺傳學將會為人類社會變革提供強大的推動力?！焙髞硐須W美的優(yōu)生學，殘害了不少人的性命，包括美國優(yōu)生學運動中被無辜關進了精神病院并被法院強制執(zhí)行了絕育手術的卡麗·巴克和納粹德國執(zhí)行的種族清洗計劃中受害的人。優(yōu)生學的提出，讓眾生之間在生物學意義上不再平等。
（另推薦電影《千鈞一發(fā)》，可以了解基因改性人與普通人在倫理上的沖突）
二、定位基因
1907年，哥倫比亞大學的動物學教授托馬斯·摩爾根被來訪美國的貝特森宣講的孟德爾的理論所征服。隨后的1910年到1912年，摩爾根與他的學生對數(shù)以萬計的果蠅進行了雜交實驗。摩爾根發(fā)現(xiàn)一種驚人的模式，某些基因看起來就像是彼此相互“連接”在一起。例如控制白眼的基因與Y染色體如影隨形，密不可分。某種黑體基因與某種特定形狀的翅膀基因緊密相關。摩爾根提出，基因不會單獨旅行，相反總是結(jié)伴而出。并且，摩爾根將基因定位在了染色體上。如果把染色體比作一根繩，那么基因就像是穿在上面的一粒粒的珠子。
狄奧多西·多布然斯基是一位烏克蘭裔美國生物學家。多布然斯基通過捕捉野生的果蠅并在實驗室不同環(huán)境下培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)調(diào)控溫度可以改變原有基因出現(xiàn)的頻率。于是提出了基因型和表現(xiàn)型的概念。而變異顯然是一種常態(tài)，是生物體的某種重要儲備，以備適應環(huán)境的變化。而每種變異并無優(yōu)越性可言，只是適應不同環(huán)境而已。
然而席卷歐美的優(yōu)生學和種族主義，其判斷優(yōu)越性的標準又是什么呢？真正的優(yōu)生學不可能在社會平等出現(xiàn)之前而出現(xiàn)。畢竟流浪、貧困只是社會不公的體現(xiàn)，而不是生物上的遺傳病。讓人恥辱的優(yōu)生學運動在二戰(zhàn)后才慢慢結(jié)束。
1940年，62歲的奧斯瓦爾德·埃弗里確認了，光滑型有毒肺炎球菌分離出的細胞碎片可以將無毒的粗糙型肺炎球菌轉(zhuǎn)染成有毒的光滑型。隨后在科林·麥克勞德和麥克林恩·麥卡蒂的協(xié)助下，三人分離提純感染了光滑型有毒肺炎球菌的細胞碎片。他們發(fā)現(xiàn)，就是DNA（脫氧核糖核酸）攜帶了遺傳信息，將無毒的粗糙型肺炎球菌變成了有毒的光滑型肺炎球菌。1944年，埃弗里關于DNA的論文正式發(fā)表，遺傳物質(zhì)基因就位于DNA上。可惜，埃弗里的發(fā)現(xiàn)因受瑞典化學家艾納·哈馬斯登的排斥而未獲得諾貝爾獎。
遺傳信息被證實存在于DNA上之后，全球的相關科學家都將注意力放在了破譯DNA結(jié)構(gòu)上。最終的勝利者是屬于倫敦國王學院的女權主義科學家羅莎琳德·富蘭克林、莫里斯·威爾金斯（新西蘭人）和劍橋大學的23歲的詹姆斯·沃森、35歲還沒博士畢業(yè)的弗蘭西斯·克里克。富蘭克林擅長拍攝DNA的衍射照片，重點研究A型DNA（含水量低）。威爾金斯擅長理論卻不擅長DNA合成，重點研究B型DNA（含水量高）。富蘭克林和威爾金斯幾乎在敵對狀態(tài)下開展著各自的工作。年輕的沃森和克里克像玩積木一樣，嘗試憑借自己想象和計算，搭建出DNA的模型。最終，沃森和克里克在富蘭克林的DNA衍射照片啟示下，天才般的拼積木似的構(gòu)建出了DNA的雙螺旋模型：兩股DNA鏈纏繞在一起構(gòu)建成了雙螺旋結(jié)構(gòu)，直徑23埃，A（腺嘌呤）與T（胸腺嘧啶）配對，C（鳥嘌呤）與G（胞嘧啶）配對。
沃森、克里克與他們的DNA模型
1953年，沃森與克里克在《自然》上發(fā)表了《核酸分子結(jié)構(gòu)：脫氧核糖核算結(jié)構(gòu)》，隨后富蘭克林與戈斯林合作撰文，提供了晶體學證據(jù)。威爾金斯又從晶體實驗獲得的數(shù)據(jù)進一步印證了該模型的正確性。1962年，沃森、克里克、威爾金斯因此而獲得了諾貝爾獎。而年僅37歲的富蘭克林不幸于1958年因卵巢癌擴散而去世，未能獲獎。
1945年，喬治·比德爾發(fā)現(xiàn)基因可以指導蛋白質(zhì)分子折疊成最終的構(gòu)象，并因此獲得了1958年的諾貝爾獎。此時，從DNA到蛋白質(zhì)之間的具體過程卻還不清楚。弗朗索瓦·雅各布與弗朗西斯·克里克及悉尼·布倫納三人共同認為在DNA與蛋白質(zhì)之間存在一定的信使，傳遞翻譯遺傳信息。后來他們證明這位信使就是RNA（核糖核酸）。RNA是單鏈，由A、G、C、U組成。
可是遺傳信息或遺傳密碼究竟是什么？在沃森與克里克看來，單個的堿基（A、C、T、U）所能傳遞的信息有限。生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)則由20種氨基酸構(gòu)成。隨后科學家們破譯出，由三個堿基組成一個“三聯(lián)體”指向一個氨基酸。克里克稱這種遺傳信息流從DNA到RNA，再到蛋白質(zhì)的流程為“中心法則”，遺傳信息不逆流，只能沿此路徑正向流動。當然后來證明，也有可以逆流的特例。
至此，基因的秘密似乎越來越清晰了。
三、重組DNA與基因泰克公司的故事
1970年，斯坦福大學的保羅·伯格和他的學生戴維·杰克遜，成功地將一段來自細菌病毒和三個來自大腸桿菌的基因連接到了完整的SV40病毒上。雖然DNA之間的拼接效率極低，但不同物種之間的DNA實現(xiàn)了連接，卻是重大突破。伯格將這種雜合體稱為“重組DNA”。
加州大學舊金山分校的赫伯特·博耶和斯坦福大學斯坦利·科恩教授同樣關注到了重組DNA。博耶通過純化酶使制備基因雜合體的效率得到了大幅提升，而科恩則分離出了可以輕易地在細菌中進行選擇與擴增的質(zhì)粒。1973年2月，博耶與科恩用限制性酶切開兩個細菌質(zhì)粒，并交換遺傳物質(zhì)，再用連接酶將DNA雜合體封閉，再植入培養(yǎng)皿中的細菌快速繁殖。改造后的DNA得到了表達及快速復制，基因克隆實現(xiàn)了。
基因泰克公司
1975年的冬天，28歲的風險投資人羅布特·斯旺森（之前投資的項目全軍覆沒，已經(jīng)失業(yè)）找到了博耶，原本計劃聊10分鐘的會談，變成了馬拉松式的長談。兩人約定就DNA技術成立公司。各自投入500美元，用于創(chuàng)建公司的法律費用。隨后斯旺森寫了6頁的商業(yè)計劃書向老東家凱鵬華盈融了10萬美金。全球第一家生物技術公司基因泰克成立了。他們推出的第一款產(chǎn)品就是利用重組DNA技術快速生產(chǎn)胰島素，代替當時從動物中提取的低效方式?；蛱┛斯敬螳@成功。現(xiàn)在基因泰克公司（已被羅氏制藥收購）已經(jīng)成為世界上最大的生物技術研究體。
四、人類基因組計劃
渡過了早期優(yōu)生學的錯誤之后，隨著人們對基因認知的提升，人們開始針對基因?qū)е碌募膊≌归_系統(tǒng)性科學研究。像1960年代首次報道的唐氏綜合征，就是因為多了一條由300多個基因組成的額外的21號染色體。亨廷頓病是因為顯性亨廷頓基因?qū)е?，病人會手舞足蹈直至死于營養(yǎng)不良、癡呆或感染?；蛲蛔兪墙y(tǒng)計學上的概念，無關病理或道德層面。但在常規(guī)評判標準下，很多疾病發(fā)生的源頭都是基因。人類需要對基因進行普查。
1989年，美國國立衛(wèi)生研究院牽頭的人類基因組計劃啟動了。人類基因組計劃采用逐步克隆法，一點一點一段一段的對基因進行測序。這樣可以保證不遺漏，不搞錯順序，當然效率是低下的，成本是高昂的。名不見經(jīng)傳的生物學家克雷格·文特爾厭倦了效率低下的測序方式和權力斗爭，離開了國立研究院，成立了自己的私人基因測序機構(gòu)The Institute for Genomic Research，簡稱TIGR。隨后文特爾又成立了Celera公司。文特爾采用鳥槍測序法，將DNA打斷成片段，同時對不同的片段進行測序，之后再將之按順序拼接起來。這種方法效率明顯比逐步克隆法要高很多，當然出錯的概率也要高。但在認知基因組的早期階段，鳥槍測序法還是取得了巨大成功。
2000年6月26日，克林頓總統(tǒng)在白宮接見了文特爾和柯林斯（當時的人類基因組計劃領導者），并對外宣布人類基因組初步測序首戰(zhàn)告捷。事實上無論是Celera公司還是人類基因組計劃當時都沒有真正完成測序。
五、基因調(diào)控、基因治療、基因診斷、基因編輯
雖然現(xiàn)在我們已經(jīng)完成了基因組測序，但我們對基因的認知及其作用機制還是不清晰的。比如某些基因的開啟與關閉，如SRY基因調(diào)控人的性別的基因。荷蘭二戰(zhàn)期間冬日饑荒中懷孕生出來的小孩，長大后具有較高的配胖綜合癥和心臟病發(fā)病率?；蛩坪蹙哂杏洃浀葐栴}。
基因治療，就是將基因?qū)肴梭w或細胞用來矯正遺傳缺陷，特別是單基因決定的疾病?；蛑委熓亲饔脧姶蟮娜箩t(yī)療技術手段，但道路依然是坎坷的。1999年，患有OTC基因缺陷（OTC基因突變后，導致分解蛋白質(zhì)的鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶的缺失）的杰西接受了基因治療，然而當攜帶著OTC基因的病毒載體涌入杰西的肝臟后，引發(fā)了過免疫反應，四天后杰西被宣布腦死亡。
基因診斷，即通過測序基因去預測一個人臨渙疾病的風險，甚至預估壽命。似乎也遇到了技術和倫理上的挑戰(zhàn)。即使存在某種致病基因，并不一定會導致某種疾病的發(fā)生。此時，需要我們做出選擇是否要做一個預生存者，即在知道生命評估預期的情況下生存。
而近幾年興起的基因編輯，特別是以加州大學伯克利分校的珍妮弗·杜德娜教授與伊曼紐爾·卡彭蒂耶提出的CRISPR基因編輯方法，似乎為改造基因提供了切實可行的工具。但此時出現(xiàn)了倫理問題。2015年春季，包括珍妮弗·杜德娜在內(nèi)的眾多科學家在人類基因編輯國際峰會上簽署了一項聯(lián)合聲明，他們呼吁暫?；蚓庉嬇c基因改造技術在臨床領域，特別是在人類胚胎干細胞中應用。問題的癥結(jié)在于不是基因解放（擺脫疾?。┒腔蛟鰪姡〝[脫人類基因組編碼的形式與命運）。
加州大學伯克利分校Enbo Ma教授
（光量資本在4月份于硅谷舉辦的硅谷深科技與亞洲市場論壇上，有幸邀請到了杜德娜教授實驗室的Enbo Ma教授為我們分享了CRISPR基因編輯技術）
六、人類遺傳學的三大挑戰(zhàn)
現(xiàn)在人類遺傳學還面臨著三項挑戰(zhàn)。其中第一項就是辨識人類基因組中信息編碼的確切本質(zhì)。人類基因組中有32億個堿基對，其中參與蛋白質(zhì)編碼的基因只有不到3%，剩余的基因包括可以構(gòu)建成成千上萬的RNA的堿基對，他們的功能到底是什么呢？第二項挑戰(zhàn)就是基因組中各個元件的作用機制，在時間、空間上，在人類胚胎發(fā)育、生理功能、生物屬性上是如何調(diào)控的。就像我們發(fā)現(xiàn)了一堆的數(shù)字，但是我們還不知道乘法口訣一樣。第三項挑戰(zhàn)就是如何定向的改變基因組的能力，局部的改變會不會引起蝴蝶效應，甚至系統(tǒng)性崩塌。這即受制于我們的生物技術本身，也受制于倫理。
筆者在閱讀完此書后，有幸與本書的中文譯者馬向濤博士取得了聯(lián)系。馬博士認為基因技術是未來發(fā)展的重要方向，但在臨床應用上，還要遵循臨床的科學規(guī)律，不是一蹴而就的。
光量薦書，2018年第4期推薦《基因傳：眾生之源》給大家，愿大家可以通過此書了解基因，了解生命的本質(zhì)。
