肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）多數(shù)由病毒感染引起的，通過間接炎癥和直接致癌機(jī)制驅(qū)動癌發(fā)生，其中HBV(乙型肝炎病毒)感染占54%，HCV(丙型肝炎病毒)病毒感染占31%。肝癌病人進(jìn)行手術(shù)切除癌變的肝臟后，復(fù)發(fā)的原因多數(shù)和術(shù)后的病毒感染有關(guān)。因此，抑制HCV / HBV感染可以改善HCC臨床預(yù)后。
近來，多篇研究論文顯示溶瘤病毒（OVs）通過感染腫瘤細(xì)胞,誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生起全身性的免疫應(yīng)答，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫。OVS既然可以產(chǎn)生全身性的免疫應(yīng)答，那么，是不是也可以抗病毒呢？對于由病毒性肝炎引起的肝癌，溶瘤病毒的治療效果是不是更佳呢?
2018年3月，Adel Samson等人研究發(fā)現(xiàn)呼腸孤溶瘤病毒（oncolytic orthoreovirus，REO），通過誘導(dǎo)產(chǎn)生I型干擾素（IFN）刺激機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫和抑制HCV的復(fù)制。抑制腫瘤生長的同時減少因感染HCV/HBV導(dǎo)致的肝癌復(fù)發(fā)，為臨床上治療肝癌及防止其復(fù)發(fā)提供了治療參考！
> REO
REO（oncolyticorthoreovirus）呼腸孤病毒屬溶瘤病毒，為無囊膜的雙鏈DNA病毒，具有復(fù)制的固有傾向性，通過Ras途徑激活，裂解腫瘤細(xì)胞。多個研究小組證實，呼腸孤病毒誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞裂解可刺激有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，包括天然免疫激活和獲得性免疫反應(yīng)。
> REO通過誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IFN-β，招募NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷
研究人員這分別用Huh7 和 Huh7-JFH1兩種肝癌細(xì)胞接種SCID小鼠，分別單獨注射Reo，uv-Reo和PBS，其中uv-Reo為僅含有病毒外殼的假溶瘤病毒。與對照組相比，單獨注射Reo的腫瘤體積顯著性縮小，而單獨注射Reo的非活性軀殼（uv-Reo），同樣可以顯著性的縮小瘤體，實驗結(jié)果說明，REO并非是因為溶瘤病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制引起的腫瘤生長抑制，而是通過其他的途徑激活了機(jī)體的抗腫瘤免疫。（*與 Huh7相比Huh7-JFH1肝癌細(xì)胞攜帶有HCV病毒的復(fù)制基因（(genotype 2a, JFH-1 isolate））
研究者分別從實驗組和對照組的實驗動物體內(nèi)富集到的肝細(xì)胞（hepatocytes）、肝單核細(xì)胞（LMCs）及混合的肝臟細(xì)胞中，對其進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比Reo都能顯著性刺激細(xì)胞分泌IFN（干擾素），引起全是的免疫應(yīng)答。
介于上面的實驗結(jié)果，可見REO的抗腫瘤作用并非是靠在腫瘤細(xì)胞體內(nèi)的復(fù)制來殺傷腫瘤細(xì)胞的。那么，其是通過什么途徑來實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的生長抑制呢？研究者在NK細(xì)胞缺失的小鼠腫瘤模型（SCID/Beige-Hub7）中分別注射uv-Reo和PBS，實驗結(jié)果顯示，兩組沒有顯著性差異，也即，NK細(xì)胞可能為Reo的效應(yīng)細(xì)胞。
通過設(shè)計并使用IFN抑制劑實驗，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，和對照組相比，REO實驗組的NK細(xì)胞比例明顯增加；和REO實驗組相比，REO+IFN抑制劑組，NK細(xì)胞的比例也顯著性下降。也即，REO通過刺激細(xì)胞分泌IFN招募并激活NK細(xì)胞（CD69）對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。
>REO可以有效的激起機(jī)體抗HCV免疫
研究者分別從實驗組和對照組的小鼠體內(nèi)富集肝細(xì)胞（Hepatocte），肝單核細(xì)胞（LMCs），混合細(xì)胞（mixedliver cell）和HCC細(xì)胞，將其上清液經(jīng)過不同的稀釋梯度處理后和Huh7-JFH1細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)HCV的表達(dá)量明顯下降了且和濃度呈正相關(guān)性，并通過進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，其中發(fā)揮主要作用的是IFN-β。
隨后，研究者建立了 Huh7-JFH1肝癌細(xì)胞SCID小鼠模型，將上述富集的細(xì)胞培養(yǎng)上清液接種小鼠體內(nèi)，檢測腫瘤細(xì)胞中HCV的復(fù)制能力，結(jié)果顯示，實驗組(REO)可以有效的抑制 Huh7-JFH1細(xì)胞內(nèi)HCV基因的復(fù)制。結(jié)合體外和體內(nèi)實驗結(jié)果說明, REO通過刺激機(jī)體產(chǎn)生IFN（主要是IFN-B）抑制HCV（HBV）的復(fù)制。
>>>江湖穩(wěn)哥的總結(jié)<<<
1）呼腸孤溶瘤病毒（oncolytic orthoreovirus，REO），可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IFN招募NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，同時通過IFN對HCV/HBV的復(fù)制進(jìn)行了有效的抑制。
2）臨床上，可以在手術(shù)前對患者先進(jìn)行一次REO的治療，抑制腫瘤生長和HCV/HBV的復(fù)制，再進(jìn)行手術(shù)治療，將可以整體提高HCC的治愈率和減少復(fù)發(fā)率。
3）對于由HPV引起的宮頸癌，是否也可以讓咱們的REO小哥去搞定它呢？拭目以待！
參考文獻(xiàn)：
1. Samson A, et al. Gut 2018;67:562–573. doi:10.1136/gutjnl-2016-312009
2. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs.Nature Reviews Drug Discovery 14, 642–662 ，2015
