?2017年12月21日，美國紐約，羅伊·瓦杰洛斯博士接受《知識分子》專訪。
1974年，日本北里研究所微生物學家大村智（Satoshi ōmura），將大約50種經篩選后不具備抗菌能力的土壤微生物樣品，送至美國制藥公司——默克。根據雙方合同，大村智獲得了提供樣品的報酬。
從1975年開始，美國新澤西州默克實驗室，寄生蟲學家威廉· 坎貝爾（William Campbell）領導的團隊，對4萬多種從世界各地獲取的土壤樣品進行抗生素篩選分析，發(fā)現了唯一一種能殺死動物體內線蟲的新抗生素。
這份微生物培養(yǎng)液的土壤樣品編號為OS3153，恰好是大村智當年送來的日本樣品之一。
1979年3月，包括坎貝爾在內的默克研究團隊在《抗菌素和化學治療》上發(fā)表論文：經過數年努力，鑒別、純化出新抗生素中的活性物質：阿維菌素（Avermectin）。1980年，默克研究團隊將阿維菌素化學修飾為伊維菌素（Ivermectin），可殺死動物體內的線蟲。
1981年和1987年，作為治療動物寄生蟲病和人類寄生蟲病的新藥，阿維菌素衍生物先后獲準上市。
從發(fā)現到被研制成對付寄生蟲病的新藥，阿維菌素成為消除威脅數億人的河盲癥的利器。在這期間，大村智因此被授予了各種學術榮譽和大獎，包括在2005年當選為中國工程院外籍院士。然而，通過科學發(fā)現、藥物研制和開發(fā)，并促成相關政府和民間組織參與改變世界的坎貝爾團隊和默克，他們巨大貢獻幾乎被湮沒......
2014年初，一個偶然機會，默克前總裁羅伊·瓦杰洛斯（P Roy Vagelos）博士獲知：大村智因為“發(fā)現阿維菌素”而獨享加拿大蓋爾德納基金會（Gairdner Foundation）年度全球衛(wèi)生大獎，他極為震驚，因為他不僅認為大村智不應為此理由獲獎，而且，他也了解該獎在諾貝爾獎相關領域的風向標作用。
半年后，2014年7月1日，瓦杰洛斯親筆致信瑞典卡羅琳研究院，期望諾貝爾生理學或醫(yī)學獎評獎委員會不要在這個問題上出現類似蓋爾德納基金會的失誤。
出乎瓦杰洛斯意料，這封信并未阻止大村智獲得本不應屬于他的諾貝爾獎，但卻為默克科學家爭得一席之地，坎貝爾成為當之無愧的諾貝爾獲獎者。
2015年10月，坎貝爾和大村智共同被授予諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，表彰其發(fā)現治療寄生蟲病的全新方法，二人共享了一半的諾貝爾獎金；另一半獎金則授予中國科學家屠呦呦，表彰她發(fā)現青蒿素，開創(chuàng)了對付瘧疾的全新療法。
從阿維菌素的發(fā)現到河盲癥的根治，再到相關榮譽的認可，四十年間，為什么坎貝爾和默克在這項偉大事業(yè)中的巨大貢獻被忽略？
2018年4月6月，《知識分子》刊登了我撰寫的羅伊·瓦杰洛斯和美國默克公司在1989年將最先進的重組乙肝疫苗技術轉讓給中國，幫助中國對抗乙肝的故事（見“羅伊·瓦杰洛斯博士的禮物：為了一個沒有乙肝的中國”）。
今天，我要講述一個被諾獎光輝遮蔽的阿維菌素被發(fā)現、新藥研制、免費發(fā)放的故事。
撰文 | 王丹紅 《知識分子》專欄作者
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1929年月10月，羅伊·瓦杰洛斯生出在美國新澤西州一個希臘移民家庭；1954年，25歲的他在紐約哥倫比亞大學醫(yī)學院獲得醫(yī)學博士學位，在美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）工作十年，1975年到默克工作，1985-1994年，任默克首席執(zhí)行官、總裁、董事會主席。
?2005年10月，瓦杰洛斯先生和夫人戴安娜在北京中山公園 。攝影/王鴻飛
兩年半前，2015年10月6日，當瑞典諾貝爾生理學或醫(yī)學獎委員會員宣布年度獲獎人時，我心中一陣激動。在中國科學院科學時報社做記者時，我曾采訪、報道過與這兩項新藥研發(fā)有關的人和事：
2005年10月，經時任美國賓夕法尼亞大學化學系主任戴海龍教授引薦，我在北京采訪了美國科學院院士羅伊·瓦杰洛斯博士。瓦杰洛斯1975年1月加入默克之后，親自領導了阿維菌素的發(fā)現和研發(fā)；1987年，作為默克公司的總裁和首席執(zhí)行官，他決定免費向所有需要的人們發(fā)放治療河盲癥（River Blindness）的新藥，直至這種疾病在地球上消失。2008年4月，我在上海采訪中國科學院上海有機化學研究所的周維善院士，周院士講述了青蒿素結構的測定過程。
12年后，2017年12月的圣誕節(jié)前夕，在紐約中央公園旁一幢住宅大廈的圖書室，我再次采訪瓦杰洛斯先生，我向他表示衷心祝賀：由他領導研發(fā)并發(fā)放的阿維菌素藥有望根除人類的河盲癥，相關科學家因此獲得諾貝爾獎。
然而，沒有想象中的笑容和喜悅，瓦杰洛斯先生異常嚴肅，他說：“既然你提到阿維菌素和河盲癥，作為當時的領導人，我給你講講阿維菌素的發(fā)現和新藥研發(fā)過程，大村智在其中的作用，以及以坎貝爾為首的默克科學家們和默克幾乎被埋沒的巨大貢獻?！?/p>
不同于諾貝爾獎委員會對阿維菌素發(fā)現和河盲癥藥語焉不詳、籠而統之的描述，瓦杰洛斯先生詳細講述了這個一波三折、峰回路轉的發(fā)現之旅，以及一個由愛心和責任感驅動的慈善壯舉。
目錄：
一 大村智向默克提供土壤樣品
二 坎貝爾團體發(fā)現阿維菌素
三 “我們想試試看 它能否對付河盲癥”
四 與世界衛(wèi)生組織，從關系緊張到友好合作
五 柳暗花明，法國政府批準河盲癥藥
六 致信諾貝爾獎委員會
七 “我做了我應該做的事”
?1970年代，美國。大村智（右一）在馬克斯·蒂斯勒（Max Tishler 1906.10-1989.3，左一）家中。蒂斯勒曾任默克研發(fā)部主任，經他牽線搭橋，大村智與默克建立了合作。 圖片來源：諾貝爾獎官網
大村智1935年7月出生于日本山梨縣韮崎市一戶農家，在5位姐弟中排行第二，是家中長子。按當時日本傳統，長子應繼承家業(yè)，但初中畢業(yè)時，父親對他說：“如果你想念大學，你就去念吧！”于是，他沒有務農而是繼續(xù)讀書。
1958年在山梨大學畢業(yè)后，大村智到東京都任高中老師；1960年，他在東京教育大學碩士班旁聽中西香爾教授的課程，也遇見了他學術生涯中的第一位貴人。
中西香爾（Nakanishi Koji，1925.5-，1968年任哥倫比亞大學化學系教授）是世界著名的有機化學家，以研究銀杏內酯馳名，被譽為“構造生物有機化學之父”。他介紹大村智考入東京理科大學理學研究科。
1963年碩士畢業(yè)后，大村智回到山梨大學任工學部發(fā)酵生產科助理，1965年任北里研究所技術助理，開始研究抗生素物質。1968年和1970年，他先后獲得東京大學藥學博士學位和理學博士學位。
1971年，大村智決定利用學術休假年到國外工作。在日本抗生素研究協會總經理八木沢行正（Yukimasa Yagisawa，1910.2-1982.1）幫助下，他到加拿大和美國巡回演講，希望借此尋找研究職位。在加拿大舉行的一個國際研討會上，他邂逅了生命中的又一位貴人——美國化學會會長馬克斯·蒂斯勒（Max Tishler）。
當時，曾任默克研發(fā)部主任的蒂斯勒，退休后正在衛(wèi)斯理大學（Wesleyan University）創(chuàng)辦化學系，他邀請大村智到衛(wèi)斯理大學化學系做訪問研究教授。
大村智原計劃在衛(wèi)斯理大學工作三年，但14個月后，北里研究所請他回去接替退休所長管理研究項目。大村智意識到自己需尋找經費，確?；氐饺毡竞笠材苓M行相關研究。于是，他對美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）和幾家制藥公司進行了一場走馬觀花式的訪問，以尋找經費和合作機會。他的初衷是獲得資助以促進和開發(fā)有用的化學物質，研發(fā)和使用權可轉讓給公司；化學物商業(yè)化后，他將根據銷售額獲得相應報酬，以資助在北里研究所的研究。
從20世紀40年代大規(guī)模生產青霉素以來，默克公司就一直致力于通過建立不同的動物模型等方法，和全球的科學家合作，尋找新的抗生素。在蒂斯勒幫助下，大村智加入到了這個全球的合作計劃中，并和默克簽署了合同。
根據合同，北里研究所負責采集土壤樣品、鑒別有希望的微生物、提純和掃描其中的化學物質并進行評估；大村智將其中具有能夠產生已知抗生素的菌株留作自用，而將不能產生任何已知抗生素的菌株送往默克，并獲得相應報酬。
因此，1974年，大村智向默克研究部送交了約50份采集自日本的土壤細菌樣品。
默克并非只與大村智簽訂了這種對微生物初步篩選的合同。在默克用于試驗的沒有當時已知抗生素活性的四萬多份土壤樣品中，大村智的50份樣品只是其中的一小部分，不到1.25%。
大村智的幸運似乎不可阻擋，默克科學家們恰好從他送來的樣品中發(fā)現了改變了世界的有用物質。而我在采訪中獲知，大村智在送來樣品后，未曾參加過任何在默克進行的相關研究，也不擁有任何相關專利，但按照他與默克的合同，如果在他送來的樣品中發(fā)現和開發(fā)出了有用藥物，他還會獲得與該藥物專利有關的一定比例的報酬。
?威廉·塞西爾·坎貝爾（William Cecil Campbell）美國籍愛爾蘭裔科學家,1930年6月出生于愛爾蘭拉梅爾頓一農場供應商家，1952年畢業(yè)于都伯林三一學院動物學專業(yè)，1953年赴美國威斯康星大學留學，于1957年獲博士學位，1957-1990年，任默克科學家。1962年加入美國國籍。圖片來源：諾貝爾獎官網
1970年代，在非洲撒哈拉沙漠以南地區(qū)，瘧疾和盤尾絲蟲病的流行嚴重威脅著公眾健康，河水中滋生的盤尾絲蟲能導致患者失明，這種疾病也因此被稱為“河盲癥”。但在1970年代，默克研究的抗寄生蟲藥主要用于動物。
?默克科學家坎貝爾團體在來自日本的一份土壤樣品中，發(fā)現具有殺蟲力的阿維菌素。圖片來源：諾貝爾獎官網
1975年初，應默克公司邀請，羅伊·瓦杰洛斯辭去華盛頓大學生物化學系主任職務，出任默克研究開發(fā)部副主任。從這一年開始，默克寄生蟲學專家坎貝爾和他的團隊，利用被感染寄生蟲的嚙齒動物模型，對4萬多份土壤樣品進行逐一篩選，他們在其中發(fā)現只有一種微生物培養(yǎng)基能殺死寄生蟲，這種微生物是來自日本北里研究所提供的編號為OS3153的土壤樣品，OS應該是大村智姓名的縮寫。
在OS3153土壤樣品中，坎貝爾和同事們鑒別、純化出能夠殺死寄生蟲的活性成分，將之命名為阿維菌素（Avermectin），而產生這種活性成分的微生物被命名為驅蟲阿鏈維霉菌（Streptomyces avermitilis）。經過化學修飾后，他們研制成功治療動物寄生蟲病的新藥——伊維菌素（Ivermectin）。這一系列工作的最初三篇文章同時發(fā)表在1979年美國微生物學會（American Society for Microbiology）出版的《抗菌制劑與化學療法》（Antimicrobiaol Agents and Chemotherapy）期刊上 。
?默克科學家發(fā)表有關阿維菌素的三篇論文
在這三篇論文中，作為樣品提供者，大村智和一位北里研究所的同事（Ruiko Oiwa）的名字只出現在第一篇論文上，這篇論文的作者中共有13位默克科學家，責任作者是Richard W. Burg，論文標題為“阿維菌素，新型強效驅蟲劑家族：有機物培養(yǎng)和發(fā)酵”。論文中說明:其部分內容曾由默克科學家在1978年10月1—4日在美國亞特蘭大舉行的第18屆抗菌制劑與化學療法交叉科學大會（18th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, October 1-4, 1978, Atlanta, GA）報告過。第二篇論文是關于阿維菌素成分的分離和色譜檢測。坎貝爾的名字只出現在第三篇論文上，這篇論文是關于分離獲得的B1a組分的功效測試的。
另外一篇關于阿維菌素分子結構測定的論文（見上圖），于1979年4月9日投稿到《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc.），發(fā)表的時間在1981年2月。
?1980年，坎貝爾和同事通過化學修飾的方法從阿維菌素的一種衍生物得到伊維菌素，論文發(fā)表在Jounal of Medicinal Chemistry。
1981年批準上市后，伊維菌素藥迅速成為世界頭號的獸醫(yī)產品，銷售量創(chuàng)動物用藥歷史新高，農場主們用這種藥治療被寄生蟲感染的牛、羊、豬、馬和狗等。
伊維菌素藥十分神奇。奶牛只需口服一片，不僅能殺死腸道內的寄生蟲，而且還能殺死叮咬其體表的蚊蟲。它也能殺死危害狗健康的犬心蟲。
伊維菌素藥被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為基礎藥品，在20年的時間里，其銷售量在世界動物藥品市場中一舉成為冠軍。默克每年銷售該藥獲得利潤約8億美元，并根據合同付給大村智的特許權費累計達2.3億美元。
?象皮癥、河盲癥、瘧疾等，寄生蟲疾病,威脅全球性公共衛(wèi)生。圖片來源 諾貝爾獎官方網站
1980年初的一天，坎貝爾和穆罕默德·阿齊茲走進我的辦公室，他們不是來談論默克從阿維菌素所獲得的純利潤，也不是向我炫耀傳統的新藥發(fā)現方法的重要性。他們希望獲得更多的經費，看看能否將阿維菌素用于對付寄生蟲所導致的河盲癥。
我想：如果阿維菌素能對付導致河盲癥的寄生蟲，那么就像在非洲一樣，在美州中部和南部，這類藥將會有巨大需求量。但是，受到威脅的貧窮人群和他們的政府均無力購買這類藥。然而，這不是默克的科學家們、也不是我關心的問題。重要的是阿維菌素能否控制河盲癥？
——瓦杰洛斯
穆罕默德·阿齊茲（Mohammed Aziz）是默克臨床研究小組的傳染病專家，曾隨世界衛(wèi)生組織（WHO）在非洲工作，見過太多河盲癥的受害者。他在明尼蘇達大學獲得臨床病理學博士學位，在倫敦衛(wèi)生和熱帶醫(yī)學院、約翰霍普金斯公共衛(wèi)生醫(yī)學院接受過培訓，在坎貝爾發(fā)現阿維菌素可能會對付河盲癥時，他剛到默克工作幾年。
黑蚊（或稱黑蠅）滋生于非洲和拉丁美州的河流中。在叮咬人時，它們會傳播從其他感染者身上獲得的微絲蚴。微絲蚴寄生在受害者皮膚里，發(fā)育長大形成囊腫，時間長達14年，成年寄生蟲長達60厘米；之后，它們又繁殖出成千上萬的微絲蚴，導致感染者難以忍受的騷癢。更為嚴重的是，當微絲蚴聚集在感染者眼部時，會引發(fā)炎癥、疤痕，最終導致失明，這種寄蟲生病因此被稱為“河盲癥”。
在發(fā)現阿維菌素能有效對付馬體內一種類似微絲蚴類的寄生蟲后，坎貝爾開始思索：能否對阿維菌素進行改造，制成適用于人體的抗寄生蟲藥，對付河盲癥？
瓦杰洛斯被這個想法深深吸引。他知道，僅僅在非洲撒哈拉沙漠南部，就有1800萬人被感染；在非洲西部的一些村莊，55歲以上的人群中失明者占60%；世界衛(wèi)生組織估計，9000萬生活在這一區(qū)域的人群受到盤尾絲蟲的威脅，現有治療措施并不十分有效。
瓦杰洛斯立即行動，他派遣阿齊茲率領一個小分隊奔赴塞內加爾首都達喀爾。答案很快就有了。
“幸運的是，我當時在商界的時間并不長，我認為自己第一是醫(yī)生、第二是科學家、第三才是制藥公司研發(fā)部主任......作為研發(fā)部主任，我被要求投入一大筆錢到一個我們并不熟悉領域的一種化合物。作為一名醫(yī)生，我愿意用傳統的方法嘗試，看看我們的新藥能否對付危害數千萬人的這種疾病。在這一點上，默克承擔的風險并不大：如果這種方法行不通，我們就不再繼續(xù)下去。但如果一旦有效，受益的將是數千萬受危害的非洲人群?！?/span>
瓦杰洛斯決定試一試。他告訴坎貝爾和阿齊茲，收集更多的信息以推進新項目。阿齊茲與世界衛(wèi)生組織的寄生生物學家討論阿維菌素，他們眼前呈現出一幅幅悲慘畫面：在非洲的村莊里，兒童們領著失明的成年人，失明者大部分是年輕人。
最初的成果激動人心。為了盡快取得突破性治療方法，1980年初，瓦杰洛斯計劃在盤尾絲蟲流行的非洲地區(qū)進行臨床試驗。然而不幸的是，在這類地區(qū)，并沒有支持臨床試驗的專業(yè)人員和衛(wèi)生組織。
瓦杰洛斯決定調動默克的資源。默克在多個國家設有重要的科研設施，擁有相當數量的外國研究人員。
作為默克唯一一位全面了解河盲癥的科學家，阿齊茲領導了這項臨床試驗項目。為區(qū)別于動物用藥，他們將藥物名稱從伊維菌素改為Mectizan（異阿凡曼菌素，為閱讀方便，下文中將Mectizan稱為河盲癥藥。）
從法國巴黎到塞內加爾的達喀爾，在達喀爾大學的通力合作下，對人體的第一次臨床試驗獲得積極效果。他們驚奇地發(fā)現，只需要口服一片片劑，河盲癥藥就能清除感染者體內的微絲蚴。
當阿齊茲的團隊確證河盲癥藥的安全性和有效性后，瓦杰洛夫計劃向下一步推進。
?瓦杰洛斯著： 《道德公司——默克經歷》 2006年第一版
阿齊茲邀請世界衛(wèi)生組織的專家到位于新澤西州的默克總部，評估河盲癥藥的臨床試驗結果。
當時，為抑制傳播河盲癥的黑蠅，世界衛(wèi)生組織正在執(zhí)行一個昂貴、但效果有限的大項目：空中噴撒殺蟲劑。阿齊茲向世衛(wèi)組織的專家表示，河盲癥藥比空中撒殺蟲劑更有效，但專家們對這種最新的臨床試驗結果無動于衷，他們說：“這項試驗還處于初期，沒有實際意義。如果對更多的人進行試驗，你們可能會發(fā)現伴隨用藥而來的副作用。
在這次令人沮喪的會面后，瓦杰洛斯和阿齊茲邀請世衛(wèi)組織代表午餐會談。午餐之后，瓦杰洛斯不再氣餒，卻怒發(fā)沖冠，他發(fā)現世衛(wèi)組織代表們關注的不是醫(yī)學健康問題，而是占地盤。他問他們空中撒藥的成本和成功率，他們回答說沒問題，離開時仍然未表示出對河盲癥藥的任何興趣。
憤怒之后，瓦杰洛斯為阿齊茲提供一大筆資金，啟動了一項大規(guī)模、多國參與的臨床試驗。在非洲的塞內加爾、馬里、加納和利比亞，他們進行了一系列雙盲、安慰劑對照控制試驗；在第三臨床試驗階段，阿齊茲團隊不但獲得有力證據證明新藥的安全性，而且還顯示其療效遠遠高于當時領先的治療方法乙胺嗪（diethylcarbamazine）——感染者一年只需口服一片。
在阿齊茲進行臨床試驗時，感染性疾病領域的科學家們開始討論河盲癥藥激動人心的試驗結果。這時，世衛(wèi)組織的研究人員回到了默克，要求參與試驗。瓦杰洛斯歡迎他們歸來，同時建議他們繼續(xù)實施空中噴灑殺蟲劑項目，但雙方關系仍然緊張。
再次出乎意料，世衛(wèi)組織在報告河盲癥藥臨床試驗結果時，總是忽略提及默克及其科學家 。瓦杰洛斯立即反擊、強烈抗議，他們糾正了報告。不打不相識，默克和世界衛(wèi)生組織逐漸開始了友好合作伙伴關系。
?1994年，瓦格洛斯和前美國總統卡特（左一）在非洲向村民們發(fā)放河盲癥藥
從1980年到1987年，河盲癥藥經歷了漫長的研發(fā)過程。其間，瓦杰洛斯從默克研發(fā)部主任成為公司總裁、首席執(zhí)行官、董事會主席。
1987年，當臨床試驗成功在望時，公司總裁瓦杰洛斯面臨了新問題：盡管只需要每年服用一片，但仍然需要有一個機構在發(fā)展中國家來分發(fā)河盲癥藥，然而，在部分疾病流行的國家和地區(qū)，并沒有建立發(fā)放藥物的公共衛(wèi)生機構，有些地方甚至連公路都沒有。
瓦杰洛斯面臨兩種困境選擇：“第一，如果決定出售河盲癥藥，那么，無論怎樣努力確定最低價格，世界上最需要它的人們也無力獲得它，對于一個致力提升人類健康的公司來說，這是不可接受的；第二，如果決定贈送新藥，那么，則會樹立了一個前所未有的危險榜樣——制藥公司需要利潤以維持新藥的研究和開發(fā)，這也是河盲癥藥得以發(fā)明的原因；不僅如此，其他罹患致命疾病如瘧疾或艾滋病的人群，也可能期望類似的免費藥品?！?/p>
無論哪種選擇，對默克來說都是昂貴的。瓦杰洛斯十分焦慮。與此同時，現實的另一面是：世界上有1800萬人被這種寄生蟲病感染，另有8000萬人處于危險之中。怎么辦？
“我擔心如果默克免費贈藥，會危及正在為世界貧困人群研制新藥的其它機構。但是，我感到我們處于一個獨特的位置：我們最初的目標并不是研究治療河盲癥的新藥，但現在我們有能力幫助幾千萬人?！?/p>
泰山壓頂，他舉棋難定：“作為首席執(zhí)行官，我有責任保護公司的長遠利益。我必須回答公司股東、董事會和員工們的質問，這是他們賴以工作和生存的地方......還有時間，時間就是生命，我沒有辦法花太多時間來思考這些選擇......”
天無絕人之路。就在山窮水盡疑無路時，大西洋彼岸發(fā)出希望之光。法國政府突然告知默克：計劃批準河盲癥藥。
瓦杰洛斯立即派遣默克人員前往法國。不同于沒有河盲癥的美國，法國有來自前非洲殖民地的移民，他們中有河盲癥患者，希望加入新藥臨床試驗。
“我們的臨床試驗成功了！法國政府立即著手批準河盲癥藥，我們匆忙安排在美國華盛頓特區(qū)召開新聞發(fā)布會，我和同事們討論：默克此時應該采取什么態(tài)度？沒有時間召集董事會征求董事們的意見，我必須做出決定?！?/p>
“我反思自己最初在哥倫比亞大學醫(yī)學院所接受的醫(yī)生培訓，以及默克的使命：‘為社會提供最優(yōu)質的產品和服務’。Mectizan擁有不可思議的療效，能提升世界數千萬人的生命質量；而且，這種藥具備可實施性：一年只服用一片，而不是需要嚴格執(zhí)行的一日三片。”
瓦杰洛斯決定先斬后奏。
在華盛頓的新聞發(fā)布會上，他宣布： “我決定：默克將向世界上所有受危及的需要者免費發(fā)放河盲癥藥，直至這類疾病被根除?！?/span>
新聞發(fā)布會后，他向默克董事會解釋了自己的決策，并得到全體董事的支持。
下一步是成立一個獨立專家委員會，評估藥品發(fā)放項目組的資質。
“這個人道主義的舉措吸引了一批最高水平的志愿者，令人驚嘆！我邀請到美國疾病控制和預防中心的前主任、時任亞特蘭大卡特中心首席執(zhí)行官的William H. Foege博士，出任委員會主席；委員中有西斯儲大學的Bruce M . Greene博士、巴黎大學的Michel Lariviere博士、卡內基研究院的O.Lucas博士、國家衛(wèi)生研究院的Eric Ottesen博士......默克負責向這個委員會批準的機構免費運送河盲癥藥。”
這一偉大的人道主義項目還獲得了美國前總統吉米·卡特和夫人羅莎琳的熱情相助。1994年，卡特夫婦和瓦杰洛夫夫婦來到非洲乍得一個小村莊，參加在這里舉行的年度河盲癥藥發(fā)放儀式。
“旅程令人難忘：炎熱、蚊蟲、泥濘的小路不能通車，我們是步行走進村莊的，這里沒有電、沒有自來水......還有許多盲人......我們看見一位17歲的失明母親在哺乳她的嬰兒......河盲癥藥不能恢復她的視力，但可以保護她的孩子不再受失明威脅。而同樣令人難忘的是：人們因看見一位美國總統而興奮不已?！?/em>
?2017年12月，紐約，羅伊·瓦杰洛斯先生和夫人戴安娜。攝影/王丹紅
河盲癥藥的基本原理是：這種藥通過進入寄生蟲的腦血屏障而致其死亡，但它不會進入人的腦血屏障，所以對人體無害。經過大約十年的持續(xù)治療，人類有望根除河盲癥。人類是盤尾絲蟲的唯一宿，如果在這一地區(qū)絕大多數人接受了治療，就不會再有微絲蚴，那么，傳播河盲癥的黑蠅將失去傳播源，這種疾病的循環(huán)圈因此將被中止。
根據我個人的經驗，這將是人類歷史上第一個案例：一家公司貢獻的一種藥物，根除了世界上的一種疾病，這令我和戴安娜倍感欣慰。
——瓦杰洛斯
1981年和1987年，治療動物寄蟲病和人類寄生蟲病的阿維菌素衍生藥，先后獲準上市，大村智因此榮譽加身：1985年美國微生物學會的赫希斯特·羅素獎、1986年日本藥學會獎、1991年美國工業(yè)微生物學會查爾斯·托姆獎、1997年德國羅伯·柯霍獎、1998年泰國瑪希隆王子獎......他是五個G7國家科學院外籍院士，包括美國科學院、德國科學院、法國科學院、英國皇家化學會，以及中國工程院。
然而，發(fā)現阿維菌素的默克科學家坎貝爾和同事，卻被國際學術界忽視。
坎貝爾1990年從默克提前退休，到位于新澤西州的德魯大學做教授。在他自己的個人簡歷中，最重要的科學發(fā)現是“阿維菌素”，他在2002年當選美國科學院院士。
因為工作性質的原因，默克的科學家并不會主動在外面談論自己的工作或在學術會議上做報告。但是，國際學術界在評價阿維菌素的發(fā)現時，難道不查閱文獻嗎？
2014年初春的一個夜晚，加拿大蓋爾德納基金會年度獎頒獎前一天，在紐約的家里，瓦杰洛斯接到老朋友、時任蓋爾德納基金會主席John Dirks的電話，主席在電話中興奮地告訴他：
“羅伊，告訴你一個好消息，我們今年的蓋爾德納德全球衛(wèi)生獎將頒發(fā)給日本的大村智先生，他發(fā)現了土壤微生物除蟲鏈霉菌，并和默克合作，發(fā)現、純化出活性生物成分阿維菌素，研發(fā)出治療多種寄生蟲病的伊維菌素 ，在全球范圍內幾乎根除了河盲癥。你一定很高興吧？阿維菌素是默克在您的領導下研制成功的?！?/em>
瓦杰洛斯大為震驚，他在電話里立即回答：
“你們錯了，阿維菌素是威廉·坎貝爾和同事發(fā)現的。根據合同，大村智1974年向默克送來50份左右的沒有任何活性的土壤細菌樣品，坎貝爾團隊在4萬多種樣品中，發(fā)現唯一具有殺蟲力的樣品，這份樣品是來自在大村智送來的系列樣品中的一個。阿維菌素是坎貝爾和同事發(fā)現、提純、鑒別化學結構，并進行化學修飾，研制成為藥，大村智對此一無所知。默克根據合同，支付了大村智相應的費用，但在樣品送到默克后，他并沒有參加過其中任何的發(fā)現和研發(fā)工作！”
主席先生說：“羅伊，抱歉，這個獎已經確定，沒有辦法修正了......”
瓦杰洛斯這時才意識到問題的嚴重性：默克因專注于自己的研究和開發(fā)，忽略了學術界的榮譽分配。他也是在這時才發(fā)現，大村智在此之前不僅因此獨自獲得了諸多國際榮譽和認可，而且目前又獨自獲得了具有諾貝爾獎風向標作用的蓋爾納德基金會大獎。他意識到，如果諾貝爾獎委員會在不久的將來把發(fā)現阿維菌素的諾貝爾獎單獨授予大村智，將是一個無可彌補的錯誤。
瓦杰洛斯召集當時參與阿維菌素工作的默克科學家，回顧和分析了阿維菌素發(fā)現、研發(fā)過程以及相關文獻文件，研究了當年與大村智和北里研究所合同的具體內容。會議決定：由瓦杰洛斯以默克退休總裁、首席執(zhí)行官和當年阿維菌素研究工作主管的身份，致信諾貝爾委員會，說明如果諾貝爾委員會將相關工作的功勞和榮譽授予大村智會是一個巨大的錯誤。
?2014年7月1日，瓦杰洛斯致信瑞典卡洛琳研究院Juleen R. Zierath教授
2014年7月1日，瓦杰洛斯致信時任諾貝爾獎委員會主席、瑞典卡洛琳研究院教授Juleen R. Zierath。
在這封兩頁紙的信中，瓦杰洛斯指出了蓋爾納德基金會授予大村智2014年度全球衛(wèi)生獎的理由不符合事實，即“發(fā)現阿維菌素鏈霉菌及其獨特的生物活性，并與默克公司合作導致了阿維菌素的鑒定、藥物開發(fā)和全球消除河盲癥的全球努力”。
瓦杰洛斯在信中寫道：大村智在阿維霉素的發(fā)現和研發(fā)過程中的唯一作用是：在1974年根據與默克之間的合同，向默克研究實驗室提供了一批土壤微生物樣品，并得到相應的報酬。默克的研究團隊通過默克專有的篩選技術對這些微生物樣品和其他許多樣品進行研究、篩選，并最終分離出阿維菌素。而且，大村智只是在1979年的第一篇關于菌株培養(yǎng)和發(fā)酵的論文中作為默克科學家的共同作者出現，并沒有參與默克的研發(fā)工作，也從來沒有被列入默克有關的其它任何專利和論文之中。
瓦杰洛斯在信中強調：大村智歪曲了自己在阿維菌素故事中的作用，并因此獲得諸多獎勵，而瓦杰洛斯本人則是在蓋爾納德獎之后才了解到這一情況。
他說：我知道大村智還會找人給他自己提名諾貝爾獎，而我了解到，與大村智所獲的10個左右重要科學獎的委員會相比，諾貝爾獎委員會會更加謹慎地挑選獲獎者，因此我希望事前給你們提出建議（to advice you in advance）。
瓦杰洛斯的這封信并沒有起到他期望的作用，大村智還是被授予了2015年度的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。但值得欣慰的是，威廉·坎貝爾作為默克公司的主要科學家代表也同時獲獎。
2015年諾貝爾獎公布后，2015年10月10日，BBC中文網駐東京特約記者在《特寫：來自日本農家的諾貝爾科學獎得主》中寫道：
大村衣著普通、舉止和習性平民，毫無架子且話語幽默。直至他獲諾貝爾獎，他的朋友們不知他做了什么。甚至他嘀咕“再得獎的話，是諾貝爾獎吧”，朋友們還斥他：“你胡說什么呢？”
這次獲獎后，朋友們大驚，說：“首先該向他道歉，然后再向他道喜。”
而坎貝爾在獲知得獎時的反應，與大村智截然相反。
2015年10月5日，在諾貝爾生理學或醫(yī)學獎公布后，諾貝爾獎官方網站的亞當·史密斯（Adam Smith）在第一時間通過電話采訪美國的坎貝爾。史密斯問坎貝爾獲知得獎時的反應，他回答說：“當朋友告訴我獲獎時，我想這一定是他們在開玩笑，因為我認為只有天才才能獲獎......然后朋友們告訴查諾貝爾獎網站，我還是不能相信，因為我相信諾貝爾獎不會獎勵一個研究小組，而這個藥品是一個小組的工作，這簡直是一個特例。”
2015年12月，應坎貝爾和諾貝爾委員會邀請，瓦杰洛斯作為特邀嘉賓參加了諾貝爾頒獎典禮。在頒獎晚宴上，他被安排坐在Juleen R. Zierath教授旁邊，在交談中，Zierath教授感謝了瓦杰洛斯寫給她的信，并且表示諾貝爾委員會很重視這封信，并且把它作為了威廉·坎貝爾獲獎的唯一的提名信。
?卡特中心是Mactizan捐贈項目（MDP）防治河盲癥的合作伙伴之一。2017年10月17日，在卡特中心舉辦的圓桌會議上，MDP慶祝了25年來在防治河盲癥上的合作以及進展。埃默里大學榮譽教授William Foege，前默克首席執(zhí)行官Roy Vagelos，前美國總統卡特和環(huán)球健康行動組織（Task Force for Global Health）首席執(zhí)行官Mark Rosenberg回憶了MDP項目早期的情況。Credit：Kay Hinton/Carter Center
盡管在采訪時我獲得了瓦杰洛斯這封信的副本，但全文公布這封信需要進一步的許可，所以這里只是敘述其主要部分。這封信只是告誡諾貝爾獎委員會不要在未來將諾貝爾獎錯發(fā)給大村智，完全沒有向諾貝爾獎提名威廉·坎貝爾的內容，也沒有提到坎貝爾在默克研究團隊中的作用，在正文中也沒有坎貝爾的名字出現。只是在信的末尾備注中，坎貝爾的名字作為這封信需要被抄送的兩人之一被提及，另一位被抄送者是一位瑞典籍諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者。
這個結果算不算是皆大歡喜呢？尤其是相比于屠呦呦當之無愧的諾貝爾獎、以及與之相關的各種爭議和矛盾。
2017年7月，《知識分子》總編饒毅建議我采訪瓦杰洛夫博士，戴海龍教授再次幫我聯系。我在采訪完后與戴海龍教授交談，他說：“2015年10月，在諾貝爾生理學或醫(yī)學獎公布后，我打電話給瓦杰洛斯先生表示祝賀，他提到坎貝爾時很高興，但提到大村智時很生氣。當時我不明白為什么，現在我知道為什么了?！?/p>
在2012年發(fā)表于Current Pharmaceutical Biotechnology的綜述文章——“阿維菌素和伊維菌素的歷史”——中，作者威廉·坎貝爾明確指出，大村智1974年送往默克的土壤樣品，是經篩選無已知抗菌素的樣品，有抗菌素的樣品已被留在北里研究所作進一步研究。（見參考文獻）
關于大村智在阿維菌素發(fā)現中的貢獻，閱讀公開發(fā)表的文獻后應該不難了解。2012年威廉·坎貝爾在一篇回顧阿維菌素歷史的文章中明確指出：大村智送是事先篩掉能夠產生任何已知抗生素的細菌樣品之后，再送往默克公司（Current Pharmaceutical Biotechnology, 2012, 13, 853-865.）；而大村智的諸多文章中說“分離的培養(yǎng)物連同53種其它有希望的微生物樣品一起在1974年被送到MSD實驗室。MSD研究人員用一種新的蠕蟲感染小鼠模型對其進行篩選，其中小鼠被線蟲感染。（The life and times of ivermectin-a success story, Satoshi ?mura and Andy Crump, Nature Reviews of Microbiology, 2, 984, 2004.）
雙方表述中一致之處，是阿維菌素當初是從大村智提供的樣品中由默克的科學家發(fā)現并開發(fā)成為藥物的；而不一致之處則在于大村智工作的性質，以及所提供的樣品究竟本來就什么也沒有，還是本來就非?！坝邢Ｍ薄?/p>
?2005年10月，北京，瓦杰洛斯先生在中國科學院研究生院演講。攝影/王丹紅
至于諾貝爾獎委員會如何在收到瓦杰洛斯的那封信后做出了后來的頒獎決定，以及這個決定是否審慎合理，大概只有50年后諾貝爾獎公開了相關的檔案之后才會為人所知。
瓦杰洛斯在寄出那封信之后，諾貝爾獎委員會相關的人未曾聯絡過他以詢問或查證任何事項，盡管他在信中特意留下了自己的聯絡方式并表示愿意效勞。據他所知，諾貝爾獎委員會也未曾聯絡或造訪過默克及研究團隊。
對此，瓦杰洛斯先生表示：諾貝爾獎委員會怎么做他們的決定，是他們自己的事?！爸皇俏椰F在知道，他們也未必能做比其它的委員會更好的選擇。但是我做了我應該做的事?！?/span>
參考資料：
1. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015
https://ww.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/
2. Satoshi ōmura – Biographical
https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/omura-bio.html
3. William C. Campbell - Biographical
https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/campbell-bio.html
4. Medicine, Science, and Merck P.Roy Vagelos, Louise Cambridge university press 2003
5. Burg, Richard W., Brinton M. Miller, Edward E. Baker, Jerome Birnbaum, Sara A. Currie, Robert Hartman, Yu-Lin Kong et al. "Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: producing organism and fermentation." Antimicrobial agents and Chemotherapy 15, no. 3 (1979): 361-367.
6. Miller, Thomas W., Louis Chaiet, Douglas J. Cole, Lucille J. Cole, James E. Flor, Robert T. Goegelman, Vincent P. Gullo et al. "Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: isolation and chromatographic properties." Antimicrobial agents and chemotherapy 15, no. 3 (1979): 368-371.
7. Egerton, J. R., D. A. Ostlind, L. S. Blair, C. H. Eary, D. Suhayda, S. Cifelli, RF and Riek, and W. C. Campbell. "Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: efficacy of the B1a component." Antimicrobial Agents and Chemotherapy 15, no. 3 (1979): 372-378.
8. Chabala, John C., Helmut Mrozik, Richard L. Tolman, Philip Eskola, Aino Lusi, Louis H. Peterson, Mary F. Woods, Michael H. Fisher, and William C. Campbell. "Ivermectin, a new broad-spectrum antiparasitic agent." Journal of medicinal chemistry23, no. 10 (1980): 1134-1136.
9. Campbell, W. C., R. W. Burg, M. H. Fisher, and R. A. Dybas. "The discovery of ivermectin and other avermectins." 1984.
10. Chabala, John C., Helmut Mrozik, Richard L. Tolman, Philip Eskola, Aino Lusi, Louis H. Peterson, Mary F. Woods, Michael H. Fisher, and William C. Campbell. "Ivermectin, a new broad-spectrum antiparasitic agent."Journal of medicinal chemistry 23, no. 10 (1980): 1134-1136.
11 C Campbell, William. "History of avermectin and ivermectin, with notes on the history of other macrocyclic lactone antiparasitic agents." Current pharmaceutical biotechnology 13, no. 6 (2012): 853-865.
12. ?mura, Satoshi, and Andy Crump. "The life and times of ivermectin—a success story."Nature Reviews Microbiology 2, no. 12 (2004): 984.
13. 特寫：來自日本農家的諾貝爾科學獎得主 童倩 BBC中文網駐東京特約記者 2015年 10月 10日
http://www.bbc.com/zhongwen/simp/world/2015/10/151010_nobel_prize_winner_japan
14. 因發(fā)現治療熱帶寄生蟲病特效藥而獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的大村智博士 2015年10月20日
http://www.keguanjp.com/kgjp_keji/kgjp_kj_kjdx/pt20151020143503.html
15 Recipient of the Canada Gairdner Global Health Award,2014 https://gairdner.org/award_winners/satoshi-omura/satoshi-omura/
16. Nobelprize.org: William C. Campbell - Interview https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/campbell-interview.html
