6月11日，GBI（微信號：GBIHealth）通過綠葉制藥公告獲悉，該公司用于治療抑郁癥的新藥鹽酸安舒法辛緩釋片(LY03005)在中國啟動III期臨床試驗。
近期，綠葉制藥在行業(yè)的表現(xiàn)頗為活躍。5月29日，宣布與Elpis Biopharm達(dá)成合作并簽署協(xié)議，共同探索和開發(fā)雙靶點嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T)及生物候選藥物，用于下一代腫瘤免疫治療。5月5日，宣布斥資5.46億美元，收購阿斯利康旗下產(chǎn)品思瑞康及思瑞康緩釋片。這一系列舉措被視為公司國際化布局的重要策略。
抑郁癥新藥啟動III期臨床
實際上，綠葉制藥從新加坡退市回到港股之后，就一直在尋求新的國際化路線。2016年收購瑞典公司Acino也是一個非常明顯的信號。
眾所周知，綠葉制藥在創(chuàng)新制劑領(lǐng)域始終保持著國內(nèi)領(lǐng)先的地位。此次啟動III臨床試驗的藥物L(fēng)Y03005是一項基于新型化合物平臺開發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)在研產(chǎn)品，該藥物是以緩釋片形式制備的獨家鹽酸安舒法辛產(chǎn)品（一種5–羥色胺–去甲腎上腺素–多巴胺三重再攝取抑制劑(SNDRI)），用於治療抑郁癥。綠葉制藥在公告中表示“公司已擁有涵蓋緩釋片化學(xué)成份、晶體形態(tài)及制備的專利?；瘜W(xué)成份及晶體形態(tài)的專利已在中國、美國、歐洲、日本及韓國等目標(biāo)國家取得。該等化學(xué)成份專利已獲授出，并將有效直至2026年（或具體而言在美國為2029年）?！?/span>
顯然，歐美國家，尤其美國市場是抑郁癥藥物的重要競爭之地。綠葉制藥在精神類藥物創(chuàng)新制劑方面的實力不容小覷，也是幫助公司打開歐美市場的核心產(chǎn)品。除此之外，綠葉制藥還擁有多個中樞神經(jīng)系統(tǒng)在研產(chǎn)品，包括之前扳倒羅氏的卡巴拉汀透皮貼劑，以及用于精神分裂癥的注射用利培酮緩釋微球。據(jù)綠葉制藥公布數(shù)據(jù)顯示，利培酮緩釋微球已完成所有在中國及美國進(jìn)行的臨床試驗，最快2019年將會上市。治療帕金森氏癥的注射用羅替戈汀緩釋微球(LY03003)已獲美國食品藥物管理局及中國批準(zhǔn)免除開展II期劑量探索臨床試驗。然而，對綠葉制藥而言，還需要更快的速度更直接的進(jìn)入海外市場。
因此，在一個月之前，綠葉制藥宣布了收購阿斯利康旗下產(chǎn)品思瑞康及思瑞康緩釋片在中國及其他地區(qū)銷售的權(quán)利。除發(fā)達(dá)市場之外，還包括墨西哥、巴西等一些新興市場。思瑞康化合物已經(jīng)過了專利保護(hù)期，對阿斯利康而言，在早期已經(jīng)獲得了相當(dāng)?shù)氖袌隼?，而綠葉制藥需要一款成熟的產(chǎn)品在歐美及新興市場樹立形象。摩根士丹利的分析師認(rèn)為，綠葉制藥以5.46億元的價格達(dá)成的此項交易略為昂貴，該分析機(jī)構(gòu)判斷綠葉制藥預(yù)期將會在今年下半年從這兩種藥物獲得約7500萬美元銷售。
據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全球共有約3億人患有抑郁癥、約6000萬人有雙向情感障礙、以及2300萬人患有精神分裂癥。而據(jù)中國疾控中心精神衛(wèi)生中心數(shù)據(jù)顯示，中國各類精神病患者人數(shù)已超過1億。思瑞康緩釋片于2017年7月通過醫(yī)保談判進(jìn)入國家醫(yī)保報銷目錄，因此在中國市場將會給綠葉制藥帶來一定的回報。
進(jìn)軍下一代CAR-T治療
綠葉制藥早先宣布了與Elpis Biopharm合作開發(fā)新一代CAR-T治療藥物的協(xié)議。腫瘤治療作為公司的四大核心領(lǐng)域之一，綠葉之前并沒有透露在CAR-T治療手段方面有所布局。2017年美國FDA宣布Novartis的Kymriah和來自Kite Pharma（Gilead收購）的Yescarta在美上市之后，CAR-T治療成為一大熱門。
中國企業(yè)中，復(fù)星醫(yī)藥收購了Kite Pharma設(shè)立合資公司復(fù)星凱特，安科生物、金斯瑞、佐力藥業(yè)、冠昊生物也在CAR-T治療方面有不同程度的推進(jìn)。綠葉制藥也采取了大公司的慣有策略，通過與擁有前沿技術(shù)的小型公司合作，快速獲取優(yōu)勢。綠葉制藥聲稱，公司在2017年已經(jīng)與Elpis Biopharm在免疫腫瘤抗體創(chuàng)新藥物和細(xì)胞治療領(lǐng)域展開全方位的合作。
目前，中國有超過150個CAR-T治療項目在進(jìn)行臨床試驗，數(shù)量上僅次于美國。不可否認(rèn)，CAR-T在血液瘤中治療中的顯著成就，但是也有著相當(dāng)高的復(fù)發(fā)性。因此，這個全新的治療手段也在不斷的改良。以CD-19為例，已上市的Kymriah和Yescarta屬于第一代；諾華與賓夕法尼亞大學(xué)合作開發(fā)的CTL119屬于第二代，它的技術(shù)突破點在于利用自殺開關(guān)、激活開關(guān)、布爾開關(guān)，加強雙特異性抗體的信號設(shè)計，調(diào)節(jié)CAR-T持久度、范圍和活性。第三代則是CD19聯(lián)合治療，比如CD19+CD22或者CD19+CD20，優(yōu)勢在于可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。綠葉制藥與Elpis Biopharm合作公告中顯示，雙方將共同探索和開發(fā)雙靶點嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）及生物候選藥物，用于下一代腫瘤免疫治療。但綠葉制藥始終沒有提及具體的靶點和適應(yīng)癥。
與之相比，同在港股市場的金斯瑞最近在CAR-T治療方面公布了最新的進(jìn)展。金斯瑞下屬子公司傳奇生物近期宣布將啟動在研 CAR-T療法 JNJ-68284528 在復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（ MM）中的臨床 1b/2期試驗。該療法是楊森制藥與傳奇生物聯(lián)合開發(fā)的靶向B 細(xì)胞成熟抗原（ BCMA）的 CAR-T療法。預(yù)計該試驗的患者注冊將于今年下半年啟動。
南京傳奇與楊森制藥的合作在2017年就已開始，兩者共同開發(fā)、生產(chǎn)和銷售LCAR-B38M，該項目是CFDA受理評審的第一個CAR-T療法。上述JNJ-68284528亦是基于傳奇生物開發(fā)的自體CAR-T 療法 LCAR-B38M而開發(fā)的CAR-T 療法。并且，傳奇生物的進(jìn)展與諾華、吉利德、CELG等幾家跨國藥企不相上下。對比之下，綠葉制藥在CAR-T領(lǐng)域并沒有時間上的優(yōu)勢。但是，由于該治療手段尚有諸多空白之處，綠葉制藥的及時進(jìn)入也能在未來市場上獲得一些競爭力。
當(dāng)然，CAR-T真正的挑戰(zhàn)在于實體瘤。由于大多數(shù)實體腫瘤的異質(zhì)性，很難有病人身上的所有腫瘤細(xì)胞都表達(dá)同一個靶，這是與血液腫瘤差異最大之處。并且，腫瘤的腫瘤微環(huán)境抑制機(jī)制很強。目前，諾華、吉利德、CELG以及比利時小公司Celyad正在努力探索實體瘤治療，尚無非?？捎^的臨床數(shù)據(jù)。并且，實體瘤還需要攻克腫瘤轉(zhuǎn)移的難關(guān)。由于 CAR-T治療被視作腫瘤免疫治療的新貴，中國也涌現(xiàn)了不少公司開展實體瘤的臨床試驗，同樣沒有實質(zhì)性進(jìn)展。
