細(xì)胞藥物：CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品仍然存在諸多“不確定性”和“非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)”。

近日，中國食品藥品檢定研究院發(fā)布《CAR- T 細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點(diǎn)》（以下簡稱《要點(diǎn)》）?！兑c(diǎn)》以 CAR- T 細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品特性為主線，對 CAR- T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的適用范圍、原材料和輔料的選擇及質(zhì)量控制等多方面進(jìn)行了規(guī)定。

多位業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，這份《要點(diǎn)》的發(fā)布非常及時(shí)和必要，給整個行業(yè)和企業(yè)提供研發(fā)技術(shù)方向和可參考的技術(shù)指導(dǎo)。但與此同時(shí)，作為“活”的藥物，CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品仍然存在諸多不確定性和非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)。

嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)口

質(zhì)量永遠(yuǎn)是新藥研發(fā)的核心，生物技術(shù)藥物特別是細(xì)胞類產(chǎn)品藥物的質(zhì)量管控尤為重要。

軍事醫(yī)學(xué)研究院國家北京藥物安全評價(jià)研究中心主任王全軍告訴《中國科學(xué)報(bào)》記者，《要點(diǎn)》涵蓋細(xì)胞類產(chǎn)品藥物的原料、輔料、制備和生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制，把質(zhì)量作為新藥研發(fā)的最重要的關(guān)口之一。

“對于創(chuàng)新性非常高的藥品，《要點(diǎn)》從技術(shù)角度考慮了產(chǎn)品的安全性和有效性，從工藝階段突出產(chǎn)品的一致性要求，最大限度降低產(chǎn)品的可變性?！蓖跞姳硎?，《要點(diǎn)》有利于CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的規(guī)范和質(zhì)量統(tǒng)一，促進(jìn)CAR-T產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量可控性和工藝一致性的快速發(fā)展。

CAR-T是指通過基因修飾技術(shù)，將帶有特異性抗原識別結(jié)構(gòu)域及T細(xì)胞激活信號的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，使T細(xì)胞通過直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合而激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶素B等直接殺傷腫瘤細(xì)胞。同時(shí)還通過釋放細(xì)胞因子募集人體內(nèi)源性免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶T細(xì)胞從而獲得特異性的抗腫瘤長效機(jī)制。

CAR-T是細(xì)胞療法與基因治療結(jié)合的產(chǎn)物，也是傳統(tǒng)制藥技術(shù)與前沿生物技術(shù)相融合的經(jīng)典代表。中國生物工程學(xué)會理事張磊對《中國科學(xué)報(bào)》記者表示，關(guān)于細(xì)胞治療的一系列原則與要點(diǎn)的發(fā)布，將逐漸打通CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品上市審批的道路，結(jié)束長期以來細(xì)胞治療到底是藥品還是臨床技術(shù)的爭論，也結(jié)束了“放開”細(xì)胞治療技術(shù)市場以及盲目“彎道超車”等不切實(shí)際的期待，避免了對產(chǎn)業(yè)政策走勢的誤讀、誤判和誤導(dǎo)。

與此同時(shí)，此次《考慮要點(diǎn)》的發(fā)布還倒逼行業(yè)資本匯聚細(xì)胞技術(shù)創(chuàng)新，同時(shí)也為干細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基因治療產(chǎn)品的技術(shù)創(chuàng)新扶植了一批從業(yè)人才，殺出一條血路。

還將不斷完善

2017年12月，原國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為按照藥品研發(fā)的細(xì)胞治療類產(chǎn)品提供了規(guī)范性文件和申報(bào)的路徑；2018年3月，國家藥審中心發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品申請臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究和申報(bào)考慮要點(diǎn)》和《當(dāng)前對CAR-T類產(chǎn)品非臨床研究與評價(jià)的一些考慮》，為CAR-T的藥學(xué)和非臨床研究給出了初步的框架性指導(dǎo)意見。

“本次中檢院發(fā)布的《要點(diǎn)》是在以上文件基礎(chǔ)上進(jìn)一步的特化與明確，隨著認(rèn)知的深入，還將得到不斷的調(diào)整與完善?！睆埨谡f。

王全軍也表示，一份《要點(diǎn)》很難包括所有問題，并解決所有風(fēng)險(xiǎn)。在使用過程中還需要采用“個案分析”的方式，處理不同品種研發(fā)過程中出現(xiàn)的不同問題，并針對出現(xiàn)的新問題逐步完善解決。

為此，王全軍建議，CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在生產(chǎn)流通過程中還應(yīng)關(guān)注“產(chǎn)品裝瓶和運(yùn)輸過程中的風(fēng)險(xiǎn)”，建立“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）體系，構(gòu)建對應(yīng)的前期風(fēng)險(xiǎn)危害性分析工具，制定風(fēng)險(xiǎn)開展策略與標(biāo)準(zhǔn)”。

另外，CAR-T類產(chǎn)品已經(jīng)在臨床上使用過，并出現(xiàn)過一些重要的不良反應(yīng)，比如“細(xì)胞因子風(fēng)暴”“神經(jīng)毒性”等，因此王全軍建議《要點(diǎn)》應(yīng)列出鼓勵開展CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品體外CRS的預(yù)測系統(tǒng)，如全血試驗(yàn)、PBMC試驗(yàn)、模式生物細(xì)胞模型等研究；開展CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品神經(jīng)毒性發(fā)生機(jī)制研究，建立相關(guān)的預(yù)測模型研究；開展CAR-T細(xì)胞療效中的細(xì)胞因子釋放譜分析研究等。

蘇州大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院院長時(shí)玉舫則建議，對于T細(xì)胞供體的選擇，《要點(diǎn)》還應(yīng)將自體細(xì)胞和異體細(xì)胞分開考慮，例如對于成熟的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，動物細(xì)胞并沒有起到太大作用，因此沒有必要過多強(qiáng)調(diào)。

可以說，對于CAR-T細(xì)胞這樣的“活”的藥物，產(chǎn)品本身具有高度的“個性化”和“異質(zhì)性”，生產(chǎn)工藝與質(zhì)量控制具有高度的“復(fù)雜性”和“特殊性”。

“細(xì)胞在體內(nèi)行為有諸多不確定性并帶來非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)，已有的研究表明，CAR-T有細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性、脫靶效應(yīng)等嚴(yán)重的副作用，并且記憶性T細(xì)胞會持續(xù)清除如B細(xì)胞等特定細(xì)胞類型，使患者成為‘玻璃人’，而生殖毒性也是遠(yuǎn)期臨床后果的重大關(guān)切?！睆埨诜Q，面對空前的挑戰(zhàn)，無論開發(fā)者還是監(jiān)管機(jī)構(gòu)都還沒有積累充足的經(jīng)驗(yàn)，更沒有形成諸如小分子化合物一樣成熟的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

對此，張磊表示，開發(fā)者應(yīng)引入“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，全過程、全生命周期通盤考慮風(fēng)險(xiǎn)因素，將關(guān)口前移，“獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)僅僅是萬里長征的第一步，切忌急功近利，按規(guī)矩做事方能走遠(yuǎn)”；監(jiān)管者要跳出傳統(tǒng)藥物監(jiān)管的思維，堅(jiān)持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，管理與研發(fā)并肩前行，本著審慎研發(fā)、審評、管理的同時(shí)，也為研發(fā)科學(xué)家留出科學(xué)研究的空間，共同促進(jìn)和保護(hù)公眾的健康。

未來待解難題

“細(xì)胞治療肯定具有非常令人鼓舞的應(yīng)用前景，不僅是 CAR- T 細(xì)胞治療產(chǎn)品，也包括干細(xì)胞治療產(chǎn)品?！蓖跞姳硎荆磥?CAR- T 細(xì)胞治療的發(fā)展重點(diǎn)應(yīng)該落腳在實(shí)體瘤的治療和通用型 CAR- T 細(xì)胞產(chǎn)品研發(fā)上，在技術(shù)發(fā)展方向上應(yīng)以能夠精準(zhǔn)控制 CAR- T 細(xì)胞的體內(nèi)起效速率和存留時(shí)間為重要技術(shù)方向。

時(shí)玉舫也對《中國科學(xué)報(bào)》記者指出，目前，CAR- T 細(xì)胞治療對于實(shí)體瘤仍沒有成功案例，還需要加大研究投入。另外，腫瘤微環(huán)境的研究也需要繼續(xù)加強(qiáng)。

“哪種淋巴細(xì)胞做了 CAR- T 之后能夠殺死腫瘤，哪些能夠間接殺死腫瘤，哪些能夠調(diào)動體內(nèi)細(xì)胞殺死腫瘤，這些都尚不清楚?！睍r(shí)玉舫說，“CAR- T 細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)之后，如何讓它存活的時(shí)間更長，如何把它變成免疫記憶細(xì)胞，這些都需要進(jìn)一步研究?！?/span>

另外需要強(qiáng)調(diào)的是，并非所有患者都適合進(jìn)行 CAR- T 細(xì)胞治療?！安煌∪说貌煌[瘤，又用不同的藥，并且存在不同的體質(zhì)，這些都對免疫細(xì)胞有一定影響。”時(shí)玉舫說，“細(xì)胞治療確實(shí)給病人帶來希望，但也不要給病人太多錯覺。CAR- T 細(xì)胞治療非常昂貴，存在很多不確定性，還有許多問題需要解決?！?/span>

不同于傳統(tǒng)的醫(yī)療模式，由于 CAR- T 細(xì)胞的制備過程非常復(fù)雜，費(fèi)用昂貴成為了 CAR- T 療法惠及大眾的攔路虎。張磊也對記者說，降低成本是 CAR- T 療法上市后需要解決的一大難題，其規(guī)模生產(chǎn)的穩(wěn)定性、長期的毒性以及市場的認(rèn)可程度等，也都尚需時(shí)間檢驗(yàn)。

“隨著自動化技術(shù)與細(xì)胞治療技術(shù)的融合，細(xì)胞治療行業(yè)未來趨勢就是自動化和標(biāo)準(zhǔn)化。”張磊表示，細(xì)胞治療產(chǎn)品開發(fā)涉及到諸多規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)問題、工程技術(shù)問題，涉及到多學(xué)科學(xué)術(shù)交叉、多技術(shù)綜合運(yùn)用，是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，其所面臨的挑戰(zhàn)不是當(dāng)下主戰(zhàn)場上的細(xì)胞學(xué)家和醫(yī)師能夠考慮周詳?shù)?，亦非單一機(jī)構(gòu)或部門能夠獨(dú)立解決，需要社會化、專業(yè)化的分工協(xié)作。