T細(xì)胞治療是諸多腫瘤免疫治療類型中最強(qiáng)有力的方案之一。早期的研究多數(shù)是以CD8+ T細(xì)胞為主流，因?yàn)镃D8+ T細(xì)胞在體外能檢測到快速的腫瘤殺傷。而CD4+ T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫療法在很長一段時間內(nèi)被研究者忽略了。
白介素9分泌型CD4+ T細(xì)胞（Th9）自從2008年被發(fā)現(xiàn)后，有不少研究聚焦于這群新T細(xì)胞亞群的生理病理功能。2012年，安德森腫瘤中心的Yong Lu和Qing Yi組（現(xiàn)在在Wake Forest School of Medicine和Cleveland Clinic）在JCI上發(fā)表文章，首次闡明了Th9細(xì)胞是一種就有殺傷腫瘤的CD4+ T細(xì)胞【1】。隨后也有一系列的文章相繼證明了這一結(jié)論【2】。但是這些結(jié)果并不能說明Th9細(xì)胞對免疫治療有什么實(shí)質(zhì)性的臨床轉(zhuǎn)化意義。因?yàn)檫@些工作多采用早期微小腫瘤進(jìn)行研究，這顯然體現(xiàn)不了臨床腫瘤病人體內(nèi)的腫瘤情況。
6月11日，Wake Forest School of Medicine Yong Lu組和Cleveland Clinic Qing Yi組合作在Cancer Cell上發(fā)表了題為Th9 cells represent a unique subset of CD4+ T cells endowed with the ability to eradicate advanced tumors 的研究論文，報道了腫瘤特異性Th9細(xì)胞代表了一種新型的T細(xì)胞模式（New T cell Paradigm），并且能夠一針注射就能徹底治愈晚期的B16小鼠黑色素瘤。
在最新的這項(xiàng)研究中，Yong Lu組和Qing Yi組的研究人員利用天然TRP-1抗原特異性的Th9細(xì)胞，采用了跟臨床T細(xì)胞治療幾乎相同的治療方案，一次Th9細(xì)胞注射就徹底治愈了晚期小鼠腫瘤。值得注意的是這種B16小鼠黑色素瘤是免疫原性很低的腫瘤，并且對幾乎所有的治療方案都有嚴(yán)重抗性的腫瘤品種。成千上萬的研究使用這種B16小鼠黑色素瘤，但沒有任何貼近臨床的可行方案能徹底殺滅小鼠體內(nèi)的這種腫瘤，即便是早期的B16小鼠黑色素瘤（下圖）。
腫瘤特異性Th9細(xì)胞的殺傷功能對晚期體內(nèi)腫瘤來說可謂是毀天滅地的打擊。因此對為什么Th9細(xì)胞會有這樣強(qiáng)大作用的研究就顯得十分有意義。目前已知的兩種T細(xì)胞模式是臨床上正在使用的短壽型Th1細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)中使用的長壽型的Th17細(xì)胞。但是這些已知的T細(xì)胞模式根本無法解釋Th9細(xì)胞發(fā)揮功能的方式。
Th1細(xì)胞主要通過分泌γ干擾素殺傷腫瘤細(xì)胞。雖然Th1具有強(qiáng)大的殺傷性，但是這些細(xì)胞是終極分化的效應(yīng)細(xì)胞，T-bet的高表達(dá)嚴(yán)重影響了其在體內(nèi)的存活能力并表現(xiàn)為疲勞的T細(xì)胞。顯而易見的是T細(xì)胞治療中這些T細(xì)胞相當(dāng)于活著的藥物，短壽的Th1細(xì)胞功能是有限的。基于這個原因，長壽的Th17細(xì)胞的功能就完勝Th1。但是Th17的功能也無法跳出類似于Th1功能的圈子，并且Th17細(xì)胞容易在體能轉(zhuǎn)化成為抑制型的Treg細(xì)胞，腫瘤的復(fù)發(fā)不可避免。
Th9的新型T細(xì)胞殺傷模式就顯得是神來之筆。Th9細(xì)胞對傳統(tǒng)T細(xì)胞的認(rèn)知有很大沖擊。Th9細(xì)胞根本就不表達(dá)γ干擾素和T-bet，而是高表達(dá)Eomes和Granzyme。這就避免了因?yàn)門-bet高表達(dá)帶來的T細(xì)胞疲勞和老化的局限。此外Th9細(xì)胞在體內(nèi)也能“存在”相當(dāng)長的時間，原因不是他們凋亡率低，而是Th9細(xì)胞采用了一套前所未知的加速增值方案來達(dá)到類似于長壽記憶T細(xì)胞的功能。這同時也是對T細(xì)胞如何在體內(nèi)長期存活的一種重要的補(bǔ)充 。
研究人員想要弄清楚為什么只有Th9細(xì)胞會快速的增值。結(jié)果顯示這是由Th9細(xì)胞的master轉(zhuǎn)錄因子 Pu.1決定的。完整的信號通路見下圖：
總的來說，該研究首次真正意義在于闡述了一種全新的Th9細(xì)胞模式。整個工作實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)思路簡潔，腫瘤免疫治療功能前所唯有的強(qiáng)大，表型顯著，某種意義上可以稱得上是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的扛鼎之作。該文章最后總結(jié)到，Pu.1-Traf6-NF-kB和Eomes-Granzyme信號通路的激活比傳統(tǒng)的T細(xì)胞的T-bet-IFN-g的模式具有碾壓性的優(yōu)勢，這是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重要突破。
Yong Lu助理教授實(shí)驗(yàn)室長期致力于腫瘤免疫治療的研究，已取得一系列引領(lǐng)該領(lǐng)域的原創(chuàng)性研究成果。近年來，作為第一或通訊作者在Cancer Cell，JCI，Nature Communication，和PNAS等期刊上發(fā)表系列高水平研究論文。這次他們發(fā)現(xiàn)Th9的強(qiáng)大療效，加深了對T細(xì)胞治療方案的認(rèn)識，對改進(jìn)腫瘤免疫治療提供了新的可能。
Yong Lu（yolu@wakehealth.edu）實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)誠邀對腫瘤免疫治療感興趣的青年學(xué)者加入其位于Wake Forest University的實(shí)驗(yàn)室，共創(chuàng)腫瘤免疫治療的輝煌。
參考文獻(xiàn)：
1、Lu, Y., Hong, S., Li, H., Park, J., Hong, B., Wang, L., ... & Yang, J. (2012). Th9 cells promote antitumor immune responses in vivo. The Journal of clinical investigation, 122(11), 4160-4171.
2、Purwar, R., Schlapbach, C., Xiao, S., Kang, H. S., Elyaman, W., Jiang, X., ... & Clark, R. A. (2012). Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9–producing T cells. Nature medicine, 18(8), 1248.
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