近年來(lái)，靶向免疫檢查點(diǎn)的免疫療法在癌癥治療領(lǐng)域建樹(shù)頗多。Keytruda（pembrolizumab）這類(lèi)抗PD-1療法已經(jīng)在多種癌癥中證明了療效。Keytruda是一種人源化單克隆抗體，能阻斷PD-1及其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活T淋巴細(xì)胞，提高人體免疫系統(tǒng)檢測(cè)和抗擊腫瘤細(xì)胞的能力。
雖然免疫療法對(duì)不少癌癥都有良好療效，但尚未完全闡明哪些患者會(huì)從中獲益。近來(lái)，倫敦癌癥研究所（ICR）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種遺傳變化的模式，具有這類(lèi)改變的晚期前列腺癌患者可能會(huì)受益于免疫療法。如果對(duì)前列腺癌患者進(jìn)行基因檢測(cè)挑選出這部分患者，有可能加速免疫療法在前列腺癌患者中的應(yīng)用。相關(guān)論文發(fā)表在近日的《細(xì)胞》上。
前列腺癌是美國(guó)男性中第二大常見(jiàn)癌癥， 2017年約有16萬(wàn)名男性被診斷為前列腺癌，預(yù)計(jì)有接近2.7萬(wàn)人死于該疾病。近日，倫敦ICR領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)曾證明了免疫療法可被用于晚期前列腺癌，在258名接受Keytruda的受試患者中，有三分之一的晚期前列腺癌患者在1年后仍生存，大約10%的患者沒(méi)有出現(xiàn)癌癥進(jìn)展。不過(guò)，研究者在當(dāng)時(shí)尚未了解為何這10%的患者會(huì)對(duì)Keytruda反應(yīng)良好?，F(xiàn)在這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，這些出現(xiàn)良好緩解的患者具有獨(dú)特的遺傳學(xué)特性。
在這項(xiàng)研究中，倫敦ICR的科學(xué)家與美國(guó)密西根大學(xué)的研究者合作，分析了360名患有晚期前列腺癌的男性患者的腫瘤DNA。他們發(fā)現(xiàn)，有7％的腫瘤中缺少CDK12基因的兩個(gè)拷貝，這個(gè)基因與一種獨(dú)特的遺傳變化模式有關(guān)。具有這種基因特性的腫瘤，其中的免疫細(xì)胞比其他基因形式的晚期前列腺癌中含有的免疫細(xì)胞更多。并且，這種腫瘤表面上也有更多稱(chēng)為新生抗原（neoantigen）的蛋白質(zhì)片段，它將腫瘤細(xì)胞標(biāo)記，以便免疫系統(tǒng)清除。含有大量免疫細(xì)胞和新生抗原的腫瘤往往對(duì)免疫治療反應(yīng)更好，原因可能是免疫系統(tǒng)能識(shí)別癌細(xì)胞加以清除。在這項(xiàng)新研究中，新發(fā)現(xiàn)的與缺失CDK12基因拷貝相關(guān)的遺傳變化模式與先前確定的其他前列腺癌遺傳亞型都不同，讓這部分患者成為完全獨(dú)立的疾病亞型。
▲CDK12突變的前列腺癌患者可能受益于免疫療法（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）
這項(xiàng)研究包含了在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)，四名具有CDK12連鎖遺傳改變的中晚期前列腺癌患者接受Keytruda治療，其中兩名出現(xiàn)極佳的療效。如果研究結(jié)果可以在更多患者中復(fù)制，那么可能會(huì)促進(jìn)基因檢測(cè)成為晚期前列腺癌患者接受免疫療法前的先導(dǎo)。將來(lái)，CDK12也可以作為一種基因靶點(diǎn)被進(jìn)一步研究，推進(jìn)用于前列腺癌的新藥開(kāi)發(fā)。
“我們的新研究顯示，一部分晚期前列腺癌患者的腫瘤具有特異性的生物學(xué)特征，可能會(huì)使他們對(duì)免疫治療藥物如Keytruda出現(xiàn)良好的緩解，” 倫敦ICR的Johann de Bono教授說(shuō)：“免疫療法適用于相對(duì)較小的晚期前列腺癌患者，但是當(dāng)它起作用時(shí)效果非常出色，如果我們可以提前確定誰(shuí)會(huì)受益，那么就能加速免疫療法成為前列腺癌患者常規(guī)藥物的進(jìn)程。我們現(xiàn)在需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究，進(jìn)一步研究這類(lèi)患者接受免疫治療的益處，未來(lái)，基因測(cè)試可能有助于挑選具有這種特殊基因特性的男性，幫助他們決定接受免疫治療。”
▲Johann de Bono教授（圖片來(lái)源：ICR）
前列腺癌基金會(huì)執(zhí)行副總裁兼首席科學(xué)官Howard Soule博士說(shuō)：“鑒定出CDK12基因缺失可能是晚期前列腺癌患者對(duì)靶向免疫檢查點(diǎn)療法有反應(yīng)的生物標(biāo)志物，這是一個(gè)非常重要的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)檠芯咳藛T已經(jīng)嘗試許久，試圖在前列腺癌中有效使用免疫療法?！?/span>
我們祝賀ICR的研究者，希望這項(xiàng)研究能給具有這類(lèi)基因特性的晚期前列腺癌患者帶來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)療。
參考資料：
[1]Gene testing could identify men with prostate cancer who may benefit from immunotherapy
[2]Immunotherapy could stop prostate cancer spreading, trial shows
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