（一）
提起肺癌的EGFR靶向藥物，很多人都知道一代藥物，比如易瑞沙，凱美納，和三代藥物，比如泰瑞沙。
但事實(shí)上，今年在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，卻是另一個(gè)EGFR靶向新藥大放光芒，那就是二代藥Dacomitinib。
那它為啥被稱為二代藥物？和一代比效果如何？和三代泰瑞沙能否配合使用？
今天，菠蘿就和大家一起討論這個(gè)話題。
（二）
首先說說它的特點(diǎn)，以及為啥叫二代EGFR靶向藥。
EGFR靶向藥目前有三代，除了時(shí)間先后以外，還在藥物設(shè)計(jì)目標(biāo)上有不同：
? 一代：抑制主流的EGFR突變蛋白（可逆）
? 二代：抑制主流的EGFR突變蛋白（不可逆）
? 三代：抑制主流的EGFR突變蛋白，而且對T790M耐藥突變蛋白依然有效（不可逆）
Dacomitinib的出現(xiàn)，和其它二代和三代藥物一樣，主要是為了解決一代靶向藥的耐藥性問題。進(jìn)口易瑞沙也好，國產(chǎn)凱美納也好，雖然對適用的患者效果不錯，但無奈平均不到一年就會出現(xiàn)耐藥。
和一代藥物相比，Dacomitinib有倆明顯特點(diǎn)：第一，它和EGFR蛋白是不可逆結(jié)合，一旦和突變蛋白結(jié)合就不下來了，因而理論上可能有更好和更加持久的抑制效果。第二，除了EGFR蛋白，它還能抑制HER2和HER4等相關(guān)蛋白，因而可能延緩部分患者耐藥問題。
因此，美國的輝瑞制藥把這個(gè)藥推進(jìn)了臨床，希望能給患者帶來比一代藥物更好的選擇。
結(jié)果如何呢？
確實(shí)不錯。
在針對EGFR敏感突變肺癌患者一線治療的三期臨床試驗(yàn)中，Dacomitinib直接和易瑞沙PK。在2017和2018年，試驗(yàn)的兩個(gè)重要數(shù)據(jù)被相繼公布，Dacomitinib都完勝，引起了大家的廣泛關(guān)注。
首先是去年，研究者公布Dacomitinib的中位無進(jìn)展生存達(dá)到14.6個(gè)月，相比之下，易瑞沙只有9.2個(gè)月。同時(shí)值得一提的是，如果單獨(dú)分析參與試驗(yàn)的中國人群，這個(gè)數(shù)字更是達(dá)到18個(gè)月。這些數(shù)字是當(dāng)時(shí)歷史上EGFR靶向藥物達(dá)到的最好結(jié)果。
所以，從疾病控制的持久性來看，Dacomitinib確實(shí)比一代藥物好。
這不是最關(guān)鍵的，能延長總生存時(shí)間才是！
延長總生存時(shí)間，才是所有抗癌藥的終極目標(biāo)和黃金評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。我們希望控制腫瘤進(jìn)展，但更希望能延長患者壽命！
但去年，生存時(shí)間的數(shù)據(jù)還不完整，大家只好耐心再等待一年。今年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，面紗終于被揭開，Dacomitinib中位總生存時(shí)間為34.1個(gè)月，而易瑞沙為26.8個(gè)月，提高了半年多！
Dacomitinib成為了第一個(gè)在中位總生存時(shí)間上戰(zhàn)勝一代靶向藥的新藥！
錦上添花，在一代靶向藥物良好效果基礎(chǔ)上，Dacomitinib再次把治療標(biāo)準(zhǔn)拔高了?，F(xiàn)在，攜帶EGFR敏感突變的晚期肺癌患者如果一線使用Dacomitinib，平均總生存已經(jīng)接近3年，面對號稱第一殺手的肺癌，這是很了不起的數(shù)據(jù)。
從這些數(shù)據(jù)來看，Dacomitinib應(yīng)該成為這些患者一線用藥的主要選擇之一。
（三）
關(guān)于Dacomitinib這個(gè)藥，還有兩個(gè)特點(diǎn)大家應(yīng)該了解。
第一，Dacomitinib對EGFR蛋白的兩大突變類型：19號外顯子缺失和21號外顯子突變，療效非常接近。這和第一代藥物不一樣，它們通常對19號外顯子缺失患者的療效要更好。因此，如果是21號外顯子突變患者，用二代藥物可能是更好的選擇。
第二，在出現(xiàn)耐藥的患者中，Dacomitinib組只有1例發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，而易瑞沙組有十幾例。這提示Dacomitinib或許可以延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。這個(gè)結(jié)論還需后續(xù)試驗(yàn)證明，但是個(gè)非常重要的觀察。肺癌患者的腦轉(zhuǎn)移會嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，乃至壽命，如果新藥能延緩腦轉(zhuǎn)移，那就會帶來巨大的價(jià)值。
（四）
現(xiàn)在對于攜帶EGFR敏感突變的肺癌患者，中國上市的一代，二代，三代藥物，進(jìn)口加國產(chǎn)，已經(jīng)有6個(gè)以上，而且它們都進(jìn)入了一線治療。這對患者絕對是好事兒，有選擇總比沒選擇好，而且競爭多了，價(jià)格肯定也會有所降低。
但有時(shí)候吧，選擇多了也挺頭痛的。怎么科學(xué)選擇用藥順序，是下一步臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)方向。
對于患者的治療，一方面要考慮生活質(zhì)量，一方面要考慮生存時(shí)間。因此，需要找到對副作用和疾病控制率之間的平衡，讓受益最大化。
目前還有些關(guān)鍵問題沒有得到解答，需要等待一些關(guān)鍵數(shù)據(jù)，比如，對Dacomitinib耐藥的機(jī)理是什么？耐藥后三代藥物泰瑞沙是否還有效？反過來，對三代藥物耐藥后，Dacomitinib是否還可能有效？等等。
為了患者的福祉，科學(xué)家還有很多的事兒要做。
綜合目前看到的數(shù)據(jù)，我認(rèn)為未來治療中一代藥物會一直存在，但使用會減少，主流方案將轉(zhuǎn)變?yōu)槎?三代。
對于ALK突變肺癌患者，使用靶向藥物組合后，平均生存期已經(jīng)接近5年，很多人長期存活。隨著更多新型靶向藥的出現(xiàn)，我相信越來越多EGFR突變的肺癌患者也能活得越來越久，越來越好。
把癌癥變成慢性病，我們就贏了。
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