【新聞事件】：據(jù)紐約時報報道，洛伐他汀發(fā)現(xiàn)者、原默沙東著名科學家Alfred Alberts在科羅拉多因心臟病逝世，享年87歲。Alberts被默沙東傳奇CEO Vagelos稱為左膀右臂，是洛伐他汀復雜漫長開發(fā)的掌舵人。此人沒有PhD學位但在華盛頓大學做到副教授，后跟隨Vagelos到默沙東主持開發(fā)洛伐他汀。此人比較低調，在默沙東外沒什么名聲，但據(jù)說他住院后當?shù)蒯t(yī)生聽說他是洛伐他汀發(fā)現(xiàn)者給他以明星待遇、紛紛索要簽名。現(xiàn)在他汀已經是心腦血管疾病治療的支柱產品之一，所以Alberts先生才受到如此厚愛。但是他汀的發(fā)現(xiàn)可是高度復雜，從一開始的假說到后來的重磅藥物中間歷盡千辛萬苦。
【藥源解析】：70年代心血管疾?。–HD）是美國主要致死疾病、與40%死亡有關，其中動脈硬化是一個主要病理表現(xiàn)。1910年俄國化學家Anitschlov提出一個假說認為動脈硬化是膽固醇引起，但臨床發(fā)現(xiàn)動脈硬化患者總膽固醇水平并無太大異常。后來在著名的Frammingham和七國前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)動脈硬化與膽固醇的一種、即LDL水平呈正相關，而與HDL負相關。早期的降LDL藥物對CHD幾乎沒什么影響，所以LDL到底有多大作用當時業(yè)界看法不一。
第一個他汀是日本科學家遠藤章發(fā)現(xiàn)的。這個人是個微生物學家，在美國做博士后期間發(fā)現(xiàn)CHD是個巨大未滿足醫(yī)療需求，回日本后開始尋找降LDL藥物。當時已知膽固醇生物合成的限速酶是HMGCoA還原酶，他的最初設想是細菌依靠膽固醇生存，所以有些細菌可能會產生HMGCoA還原酶抑制劑排除異己。他從青霉菌中找到美伐他汀，發(fā)現(xiàn)具有很高抑制HMGCoA還原酶活性。但這個化合物的抗菌效果幾乎不存在，這只是偏離最初假說的第一步。這個化合物在大鼠也沒有降低LDL療效，但遠藤章郁悶一段時間后聽說有個朋友剛建立一個母雞模型，一試療效顯著。原來大鼠HMGCoAR被抑制后表達會代償性增高，LDL合成并未受太大影響。因為青霉素也是青霉菌里發(fā)現(xiàn)的，所以有時他汀也叫心臟的盤尼西林。
這個時期Vagelos和Alberts來到默沙東，他們是脂代謝專家所以自然進入LDL藥物領域。1978年Alberts在一個真菌中找到洛伐他汀并很快完成臨床前研究，進入一期臨床。這時傳來美伐他汀臨床終止的消息，據(jù)說是高劑量在犬有毒性，默沙東立即停止了洛伐他汀的臨床。據(jù)公開資料這是Alberts貢獻最大的時刻，他的團隊用了3年多時間證明這個高劑量下的毒性是HMGCoAR被過度抑制后的正常藥理反應，并非洛伐他汀本身有致癌性。另外當時有很多家族性高血脂患者沒有有效降低LDL藥物，所以默沙東以外科學家在這個人群開始一個小型臨床，也發(fā)現(xiàn)洛伐他汀不僅耐受性很好、而且顯著降低LDL。1983年洛伐他汀滿血復活、重新開始臨床試驗，于1987年上市成為第一個他汀藥物。這期間也發(fā)現(xiàn)他汀降低LDL并非是因為抑制膽固醇全合成，而是誘導LDL受體的表達、從而增加LDL吸收，這也是最初假說沒想到的。
洛伐他汀雖然上市但離后來的巨無霸地位還相差甚遠。當時的臨床經驗發(fā)現(xiàn)使用洛伐他汀雖然能降低CHD但對死亡率似乎影響不大，所以醫(yī)生使用不是很積極。默沙東這時做了一個劃時代的臨床試驗、即著名的4S試驗，動用了史無前例的4444病人。該試驗證明了他汀的心血管收益，也為后來慢性病藥物開發(fā)定下新標準。后來諸多大藥廠加入到他汀領域，輝瑞的立普妥成為制藥史上的最大藥物，其“know your numbers”口號也成為新藥開拓市場的著名案例。大藥廠大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的迅速積累和高強度推廣令他汀成為最廣泛使用的藥物，按照ACC/AHA最新指南全球有10億以上人口需要使用他汀，這可能是他汀項目創(chuàng)始人始料未及的。洛伐他汀也是Vagelos時代的標志性成就，令默沙東從賣洗發(fā)液回到新藥行業(yè)、連續(xù)7年被評為最受尊敬企業(yè)。
新藥領域最遠的距離是試驗假說和利潤之間的距離，他汀最初假說和最后掙錢原因出入巨大。大鼠無療效、高劑量犬毒性都是致命性障礙，4S試驗開創(chuàng)outcome終點先河、后來多個類似試驗才令他汀市場縱深都達到史無前例的水平。Alberts先生在這個復雜的戰(zhàn)役中功勛卓著，特此紀念。
以上分享來自北京煜森股權投資有限公司，想了解更多投融資、生物醫(yī)學科技的資訊，請關注“煜森資本”微信公眾號。
關于煜森資本：煜森資本成立于2016年，聚焦國際先進的生物醫(yī)學科技，旨在打造一流的醫(yī)療健康創(chuàng)業(yè)和投融資平臺。核心團隊由一批業(yè)內資深企業(yè)家、投資人和職業(yè)經理人組成，擁有豐富的研發(fā)、管理、創(chuàng)業(yè)、投資和資本運作經驗，并擁有深厚的行業(yè)資源。煜森資本核心業(yè)務，包括天使投資、共同創(chuàng)業(yè)、財務顧問和專項投資基金四大板塊。煜森資本秉承“投資并與企業(yè)共成長”的理念，致力于成為企業(yè)的緊密合作伙伴，推動和協(xié)助企業(yè)共同發(fā)展，與投資和服務的企業(yè)攜手構建中國醫(yī)療健康新生態(tài)。
