CAR-T細胞療法（CAR-T therapy）---利用經過基因改造的T細胞殺死癌細胞---已經證實是當其他治療方法都失敗時的一種有前途的選擇。然而，當前并沒有一種適合所有人的CAR-T細胞療法，每名患者都需要定制他們自己的CAR-T細胞。
圖片來自Ye Li from Department of Medicine, Division of Regenerative Medicine, Moores Cancer Center and Sanford Consortium for Regenerative Medicine, University of California San Diego。
如今，在一項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校和明尼蘇達大學的研究人員報道利用人誘導性多能干細胞（induced pluripotent stem cell, iPS細胞）培養(yǎng)出的并且以與CAR-T細胞相似的方式加以修飾的自然殺傷細胞（natural killer cell, NK細胞）在小鼠模型中高效地抵抗卵巢癌。這一結果就為開發(fā)出無需為每名患者進行定制的“現(xiàn)成”免疫療法鋪平道路。相關研究結果于2018年6月28日在線發(fā)表Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“Human ipsC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity”。
對美國加州大學舊金山分校癌癥免疫學項目負責人Lewis Lanier（未參與這項研究）而言，這些發(fā)現(xiàn)可作為概念驗證，“你能夠獲得ips細胞，并且實際上利用它從中獲取所需的產品”。
論文通信作者、加州大學圣地亞哥分校細胞治療主任Dan Kaufman 說，NK細胞在腫瘤監(jiān)測中發(fā)揮著重要的作用，這就提供了一個優(yōu)于T細胞的關鍵優(yōu)勢，這是因為它們無需腫瘤特異性的細胞表面受體就能殺死一些癌細胞，這意味著它們能夠在許多患者身上發(fā)揮作用。他說，“我的NK細胞將會殺死你的腫瘤細胞，反之亦然。”
CAR-T細胞療法的開發(fā)過程為通過收集患者的T細胞并對其進行基因修飾，從而讓T細胞表達所謂的嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR），這些CAR可指導它們摧毀癌細胞。去年，美國FDA批準了兩款這樣的免疫療法，如諾華公司的Kymriah和Kite制藥公司（Kite Pharma）的Yescarta。
在一些臨床試驗（Blood, doi:blood-2013-10-532531; Cancer Immunology Research, doi:10.1158/2326-6066.CIR-15-0118）中，從外周血或臍帶血中分離出的未經修飾的NK細胞也已經證實可有效地抵抗急性髓性白血病（acute myelogenous leukemia, AML），并且一些臨床試驗已開始測試表達CAR的NK細胞（CAR-NK細胞）在治療其他的血癌類型上的療效。Kaufman解釋道，但是開發(fā)一種利用干細胞獲得NK細胞的方法將使得科學家們產生“數(shù)十萬個標準化的劑量”。Kaufman從開發(fā)細胞免疫療法的生物制藥公司Fate治療公司（Fate Therapeutics）獲得研究經費，并擔任該公司的顧問。
在這項新的研究中，Kaufman及其團隊設計出9種靶向間皮素（mesothelin）的CAR構造體，其中間皮素是一種在許多人類癌癥中表達的抗原。在測試這些CAR在體外摧毀癌細胞的效果后，他們選擇出最有效的CAR構建體，在人iPS細胞中表達它們，隨后將ips細胞分化為NK細胞。
Kaufman團隊通過將人卵巢癌細胞移植到免疫系統(tǒng)受到抑制的小鼠中來構建出小鼠模型。他們隨后將CAR-NK細胞灌注到這些小鼠體內，而且為了進行比較，也利用CAR-T細胞進行了同樣的研究。
這些研究人員使用生物發(fā)光成像監(jiān)測腫瘤。他們指出，與接受不表達CAR的NK細胞灌注的對照小鼠相比，接受人ipsC衍生的CAR-NK細胞治療的小鼠和接受CAR-T細胞治療的小鼠在21天后都具有縮小的腫瘤。
Kaufman吃驚地發(fā)現(xiàn)，與接受CAR-NK細胞治療的小鼠相比，接受CAR-T細胞治療的小鼠看起來狀況更糟糕：它們的肝臟、肺部和腎臟等器官遭受損傷，而且它們體內的炎性細胞因子增加了。Kaufman說，“接受CAR-T細胞治療的小鼠最終會生病，體重減輕，并且出現(xiàn)毒副作用，而接受CAR-NK細胞治療的小鼠卻沒有出現(xiàn)這樣情況。”
他補充道，“NK細胞似乎沒有與CAR-T細胞一樣的毒性”，并猜測CAR-NK細胞療法可能要比CAR-T細胞療法更加安全，后者有時導致不良副作用，比如患者血液中的細胞因子水平升高。
西班牙約瑟-卡雷拉斯研究所（Josep Carreras Institute）博士后研究員Beatriz Martín Antonio并不認為這些結果提示著CAR-NK細胞療法更加安全。她認為CAR-T細胞療法的毒性可能歸于人細胞攻擊小鼠免疫系統(tǒng)，畢竟這是物種特異性的差異。她補充道，應當利用來自小鼠的經基因改造后表達CAR的細胞重復相同的實驗。
美國加州大學戴維斯分校皮膚病學與內科學主任William Murphy教授擔心將干細胞分化為NK細胞所需的遺傳修飾可能會產生不良副作用。他說，“你修飾的東西越多，你的遺傳操作就越多，出現(xiàn)錯誤的可能性就會越大。至于為何ips衍生的NK細胞優(yōu)于任何其他類型的NK細胞，這確實需要經過仔細的審查?！?/span>
Kaufman已申請了與這項研究相關的專利，而且他正在與Fate治療公司合作，將這種ipsC衍生的CAR-NK細胞療法轉化為治療卵巢癌和乳腺癌的臨床療法。
Murphy對在臨床上使用這種方法仍然持謹慎態(tài)度，并指出相比于T細胞研究，這個研究領域是相當年輕的。他說，“我們剛剛開始明白NK細胞并不是我們想象中的那么簡單。它們最初因它們殺死腫瘤細胞的能力而被人描述，[因此人們]認為這是一種更好的細胞用于治療。但我認為人們對它是否具有更低的毒性還沒有形成統(tǒng)一的看法。在開展臨床應用之前，還需要更謹慎一些，或者說這樣會更好?！?/span>
原始出處：YeLi, David L.Hermanson, Branden S.Moriarity et al. Human iPSC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity. Cell Stem Cell, Published: 28 June 2018, doi:10.1016/j.stem.2018.06.002
以上分享來自北京煜森股權投資有限公司，想了解更多投融資、生物醫(yī)學科技的資訊，請關注“煜森資本”微信公眾號。
關于煜森資本：煜森資本成立于2016年，聚焦國際先進的生物醫(yī)學科技，旨在打造一流的醫(yī)療健康創(chuàng)業(yè)和投融資平臺。核心團隊由一批業(yè)內資深企業(yè)家、投資人和職業(yè)經理人組成，擁有豐富的研發(fā)、管理、創(chuàng)業(yè)、投資和資本運作經驗，并擁有深厚的行業(yè)資源。煜森資本核心業(yè)務，包括天使投資、共同創(chuàng)業(yè)、財務顧問和專項投資基金四大板塊。煜森資本秉承“投資并與企業(yè)共成長”的理念，致力于成為企業(yè)的緊密合作伙伴，推動和協(xié)助企業(yè)共同發(fā)展，與投資和服務的企業(yè)攜手構建中國醫(yī)療健康新生態(tài)。
