在小鼠腸道中使用寄生蠕蟲(chóng)的實(shí)驗(yàn)令人吃驚地揭示出一種新的傷口修復(fù)形式，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出增強(qiáng)身體的傷口自然愈合能力的方法。
長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為，成體干細(xì)胞導(dǎo)致腸道和皮膚等組織中的傷口愈合，但是在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)寄生蠕蟲(chóng)侵入小鼠腸壁時(shí)，腸道作出的反應(yīng)是重新激活之前在胎兒組織中觀(guān)察到的一種細(xì)胞類(lèi)型生長(zhǎng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月5日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Parasitic helminths induce fetal-like reversion in the intestinal stem cell niche”。
圖片來(lái)自Ysbrand Nusse。
論文共同通信作者、加州大學(xué)舊金山分校人類(lèi)遺傳學(xué)教授Ophir Klein博士說(shuō)，“我對(duì)其他組織中不存在類(lèi)似的機(jī)制感到吃驚。就我們理解哺乳動(dòng)物身體如何能夠修復(fù)損傷而言，這一發(fā)現(xiàn)可能是顛覆性的。這給我們提供了一個(gè)新的目標(biāo)?！?/span>
腸道中的成體干細(xì)胞對(duì)維持消化道現(xiàn)狀是至關(guān)重要的。腸壁由上皮細(xì)胞組成，這些上皮細(xì)胞吸收營(yíng)養(yǎng)物并產(chǎn)生保護(hù)性粘液。這些細(xì)胞每隔幾天被位于腸道隱窩底部的干細(xì)胞替換掉。人們預(yù)計(jì)這些相同的干細(xì)胞也可能有助于修復(fù)腸道中的損傷。
時(shí)間、血液循環(huán)、細(xì)菌、運(yùn)動(dòng)、濕氣和任何其他的因素都能夠有助于由創(chuàng)傷、外科手術(shù)或意外造成的傷口修復(fù)。盡管有如此多不同的因素參與傷口愈合，但是讓常見(jiàn)的外傷成功地愈合仍然是一種臨床挑戰(zhàn)；內(nèi)部傷口也經(jīng)證實(shí)是難以治療的。
為了探究這個(gè)話(huà)題，Klein實(shí)驗(yàn)室研究生Ysbrand Nusse與加州大學(xué)舊金山分校腸道免疫學(xué)家Richard Locksley博士（另一名論文共同通信作者）實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Adam K. Savage聯(lián)手開(kāi)展研究。
對(duì)Locksley來(lái)說(shuō)，寄生蟲(chóng)-宿主關(guān)系是想要在現(xiàn)實(shí)世界中理解其基礎(chǔ)生物學(xué)特性的研究人員的一種理想的研究系統(tǒng)。比如，Locksley實(shí)驗(yàn)室在另一項(xiàng)新的研究中證實(shí)利用寄生蠕蟲(chóng)感染揭示出被稱(chēng)作簇細(xì)胞（tuft cell）的罕見(jiàn)腸道細(xì)胞的之前未知的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，并證實(shí)這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力在檢測(cè)寄生蟲(chóng)和重塑腸道組織從而阻止未來(lái)的寄生蟲(chóng)再次入侵中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。相關(guān)研究結(jié)果于2018年6月7日在線(xiàn)發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“A Metabolite-Triggered Tuft Cell-ILC2 Circuit Drives Small Intestinal Remodeling”。
Locksley鼓勵(lì)Nusse和Savage使用天然系統(tǒng)而不是人工模型或體外培養(yǎng)的細(xì)胞來(lái)研究干細(xì)胞在傷口愈合中的作用，因此他們利用一種被稱(chēng)作多形螺旋線(xiàn)蟲(chóng)（Heligmosomoides polygyrus）的微小線(xiàn)蟲(chóng)感染小鼠。Locksley 說(shuō)，“這種寄生蟲(chóng)存在于舊金山市金門(mén)公園的許多小鼠體內(nèi)，而且其他任何地方都有野生小鼠。它是腸道中自然進(jìn)化出的一種相互作用?！?/span>
來(lái)自諸如多形螺旋線(xiàn)蟲(chóng)之類(lèi)的寄生蟲(chóng)的幼蟲(chóng)侵入小鼠腸道內(nèi)壁，將它們自己埋藏在那里進(jìn)行發(fā)育。根據(jù)這個(gè)領(lǐng)域的一個(gè)流行觀(guān)點(diǎn)，科學(xué)家們會(huì)預(yù)測(cè)出于對(duì)此作出的反應(yīng)，附近的干細(xì)胞會(huì)增加它們的生產(chǎn)力并修復(fù)由這種寄生蟲(chóng)產(chǎn)生的傷口。
相反，在這種寄生蟲(chóng)感染的區(qū)域，干細(xì)胞存在的跡象完全消失了；應(yīng)當(dāng)由常規(guī)的干細(xì)胞程序中的一個(gè)基因表達(dá)的熒光標(biāo)記物消失了。然而，即便在這個(gè)區(qū)域沒(méi)有鑒定出干細(xì)胞，遭受損傷的組織也比以往更快地再生。Locksley說(shuō)，“與所有偉大的項(xiàng)目一樣，第一個(gè)觀(guān)察結(jié)果就是：'這是毫無(wú)道理的’?！?/span>
這些研究人員花了數(shù)年時(shí)間來(lái)試圖解決這個(gè)謎團(tuán)。經(jīng)過(guò)一系列錯(cuò)誤的開(kāi)始和死胡同后，他們最終注意到一個(gè)不同的基因（即Sca-1）重新激活。他們對(duì)Sca-1蛋白進(jìn)行抗體染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在干細(xì)胞基因消失的地方，一種不同的基因程序被激活了，這類(lèi)似于小鼠腸道在子宮內(nèi)發(fā)育的方式。Klein說(shuō)，“為了修復(fù)損傷，腸道重新利用一種胎兒狀態(tài)?！?/span>
這些研究人員想知道重新激活這種胎兒基因程序是否是對(duì)寄生蟲(chóng)感染作出的特異性反應(yīng)，或者它是否可能是應(yīng)對(duì)多種腸道損傷的一種通用策略。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)利用輻射關(guān)閉腸道干細(xì)胞或者通過(guò)遺傳手段靶向破壞它們都會(huì)引發(fā)相同的反應(yīng)：盡管不存在可檢測(cè)到的干細(xì)胞活性，但是未分化的組織仍然快速地生長(zhǎng)。
鑒于腸道損傷能夠快速地導(dǎo)致細(xì)菌感染和其他的嚴(yán)重癥狀，Locksley猜測(cè)這些研究結(jié)果揭示出重新激活發(fā)育機(jī)制旨在盡可能快遞產(chǎn)生新的組織---在腸道組織損傷的情況下，作出的最佳反應(yīng)可能僅是盡快地封閉傷口。
Locksley說(shuō)，“這種胎兒基因程序會(huì)非?？斓胤忾]傷口?！敝?，一旦這種急性損傷得到修復(fù)，腸道就可能恢復(fù)正常的干細(xì)胞程序，從而產(chǎn)生執(zhí)行特定功能的分化細(xì)胞。
“我認(rèn)為這好比于兩棲動(dòng)物的再生方式”，Nusse解釋道，當(dāng)兩棲動(dòng)物失去肢體時(shí)，它會(huì)形成大量細(xì)胞，這些細(xì)胞似乎可逆轉(zhuǎn)它們的成熟的分化狀態(tài)并恢復(fù)胎兒時(shí)的再生能力，“哺乳動(dòng)物不被認(rèn)為是這樣做的，但是在遭受損傷后，腸道似乎能夠重新激活這些發(fā)育程序?！?許多其他的受損組織能夠在恢復(fù)產(chǎn)生特定的成體細(xì)胞之前能夠快速高效地進(jìn)行廣泛修復(fù)，從而開(kāi)辟了治療機(jī)會(huì)。比如，開(kāi)發(fā)賦予控制在胎兒基因程序和成體基因程序之間進(jìn)行切換的能力的療法可能為管理炎癥性腸?。↖BD）等疾病提供新的策略。 已有研究表明腸道寄生蟲(chóng)的存在能夠阻止IBD等疾病，而且患有這種疾病的人甚至有意地利用寄生蟲(chóng)作為一種非傳統(tǒng)療法感染他們自己。Klein 說(shuō)，“也許如果我們能夠弄清楚為什么這種治療可以幫助一些人，那么我們就可能找出一種不那么令人厭惡的醫(yī)學(xué)方法來(lái)治療這些人?！?/span>
原始出處：
Ysbrand M. Nusse, Adam K. Savage, Pauline Marangoni et al. Parasitic helminths induce fetal-like reversion in the intestinal stem cell niche. Nature, 5 July 2018, 559(7712):109–113, doi:10.1038/s41586-018-0257-1
Christoph Schneider, Claire E. O’Leary, Jakob von Moltke et al. A Metabolite-Triggered Tuft Cell-ILC2 Circuit Drives Small Intestinal Remodeling. Cell, Published online: 7 June 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.05.014
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