大多數(shù)脊髓損傷患者從損傷部位以下都癱瘓掉，即便脊髓并沒有被完全切斷，也是如此。為什么脊髓中保持完好的部分不能繼續(xù)發(fā)揮作用？如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自中國南通大學(xué)、美國波士頓兒童醫(yī)院和布萊根婦女醫(yī)院的研究人員對脊髓中的神經(jīng)回路（即脊髓回路）為何保持抑制狀態(tài)提供了新的認(rèn)識。他們還證實(shí)當(dāng)全身給藥時(shí)，一種小分子化合物能夠激活癱瘓的小鼠中的這些神經(jīng)回路，從而恢復(fù)它們的行走能力。相關(guān)研究結(jié)果于2018年7月19日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Reactivation of Dormant Relay Pathways in Injured Spinal Cord by KCC2 Manipulations”。論文通信作者為南通大學(xué)的顧曉松（Xiaosong Gu）教授和波士頓兒童醫(yī)院的Zhigang He博士。
圖片來自Zhigang He Lab, Boston Children's Hospital。
He說，“對這種相當(dāng)嚴(yán)重的脊髓損傷類型而言，這是我們所知道的最為顯著的功能恢復(fù)。我們看到80％接受這種化合物治療的小鼠恢復(fù)了行走能力?！?/span>
喚醒脊髓中休眠的神經(jīng)回路
許多試圖修復(fù)脊髓損傷的動物研究都集中在讓神經(jīng)纖維或軸突再生，或者讓新的軸突從健康的軸突中出芽（sprouting）。雖然He的實(shí)驗(yàn)室和其他人之前已實(shí)現(xiàn)了令人印象深刻的軸突再生和出芽，但是在遭受嚴(yán)重的脊髓損傷后，這對動物運(yùn)動功能的影響仍然是不那么清楚的。一些研究已嘗試著使用5-羥色胺類藥物等神經(jīng)調(diào)節(jié)劑來刺激脊髓中的神經(jīng)回路，但是這僅導(dǎo)致短暫的不受控制的肢體運(yùn)動。
在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員采取了另一種方法，它受到基于硬膜外電刺激（epidural electrical stimulation）的策略取得成功的啟發(fā)，這種策略也是唯一一種對脊髓損傷患者有效的治療方法。在這種治療中，會將電流施加到脊髓的下部；通過結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練，這能夠讓一些患者恢復(fù)運(yùn)動。
He說，“硬膜外電刺激似乎會影響神經(jīng)元的興奮性（即放電性）。但是，在之前的這些研究中，當(dāng)你停止這種刺激時(shí)，這種效果就消失了。我們嘗試著提出一種藥物方法來模擬這種刺激和更好地理解它是如何發(fā)揮作用的。”
這些研究人員選擇了一些已知可改變神經(jīng)元興奮性并且能夠穿過血腦屏障的化合物。他們將每種化合物腹膜內(nèi)注射到每組小鼠（以10只小鼠為一組）中的癱瘓小鼠體內(nèi)。所有小鼠都遭受嚴(yán)重的脊髓損傷，但都有一些神經(jīng)保持完好無損。每組小鼠（再加上一個(gè)接受安慰劑治療的小鼠對照組）接受治療8至10周。
通過重新激活KCC2抑制抑制性信號
一種被稱作CLP290的化合物表現(xiàn)出最強(qiáng)的效果，讓癱瘓小鼠在治療四至五周后能夠恢復(fù)行走能力。肌電圖記錄顯示癱瘓小鼠中兩組相關(guān)的后肢肌肉活躍地運(yùn)動。在停止治療長達(dá)兩周后，這些小鼠的行走分?jǐn)?shù)仍然高于對照組。
已知CLP290激活在細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的一種被稱作KCC2的蛋白，這種蛋白將氯離子從神經(jīng)元中轉(zhuǎn)運(yùn)出去。這項(xiàng)新的研究表明受損脊髓中的抑制性神經(jīng)元對運(yùn)動功能的恢復(fù)是至關(guān)重要的。在脊髓遭受損傷后，這些神經(jīng)元產(chǎn)生的KCC2顯著減少。因此，這些研究人員發(fā)現(xiàn)它們無法正確地對來自大腦的信號作出反應(yīng)。因不能夠處理抑制性信號，它們僅對告訴它們持續(xù)放電的激勵(lì)信號作出反應(yīng)。而且鑒于這些神經(jīng)元的信號是抑制性的，因此結(jié)果就是在整個(gè)脊髓回路中產(chǎn)生過多的抑制性信號。實(shí)際上，大腦告訴四肢移動的命令不會被傳遞。
通過使用CLP290或遺傳技術(shù)恢復(fù)KCC2表達(dá)，這些抑制性神經(jīng)元能夠再次接收來自大腦的抑制性信號，因此它們更少地放電。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，這會使脊髓回路轉(zhuǎn)向激發(fā)，從而使得它對來自大腦的輸入信號更加敏感。這就產(chǎn)生了讓因脊髓損傷而失去功能的脊髓回路復(fù)活的效果。
聯(lián)合治療？
這些研究人員如今正在研究其他的作為KCC2激動劑的化合物。他們認(rèn)為這些藥物，或者可能是恢復(fù)KCC2的基因療法，可與硬膜外電刺激相結(jié)合，以便最大限度地提高患者在遭受脊髓損傷后的功能。
He說，“我們對這個(gè)研究方向感到非常興奮。我們想要在更具臨床相關(guān)性的脊髓損傷模型中測試這種療法，和更好地了解KCC2激動劑的作用機(jī)制?！?/span>
參考資料：Bo Chen4, Yi Li4, Bin Yu et al. Reactivation of Dormant Relay Pathways in Injured Spinal Cord by KCC2 Manipulations. Cell, Published online: July 19, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.06.005
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