生產(chǎn)問題曝光 基因療法被叫停

7月24日，一封信送達(dá)全國兒童醫(yī)院研究所。

這封來自食品藥品監(jiān)管局（FDA）的信告知，暫時(shí)中止兒童醫(yī)院研究所正在進(jìn)行的治療杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）的微肌萎縮蛋白基因臨床試驗(yàn)。

這個(gè)試驗(yàn)是由兒童醫(yī)院和Sarepta公司共同攜手，目前在DMD兒童進(jìn)行的1/2期臨床試驗(yàn)。

試驗(yàn)被叫停的原因是，研究第三方提供的質(zhì)粒（plasmid）中發(fā)現(xiàn)有微量 DNA 片段痕跡。

雖然，兒童醫(yī)院研究所初步的試驗(yàn)表明，這個(gè)DNA片段的痕跡不會導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達(dá)，并且，被迅速清除，但是，FDA需要仔細(xì)了解下一步的行動(dòng)計(jì)劃，才能考慮再開試驗(yàn)。

這個(gè)基因療法被寄予厚望。因?yàn)?，在幾個(gè)小患者用藥后，就已經(jīng)出現(xiàn)了令人興奮的積極結(jié)果。

與輝瑞公司的腺相關(guān)病毒AAV9不同，Sarepta公司的AAVrh74載體旨在增加在肌肉中的表達(dá)。

在兒童醫(yī)院(Nationwide Children's Hospital)內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，三名DMD男孩率先接受了這個(gè)MHCK micro-Dystrophin的治療。

初步結(jié)果顯示，微肌營養(yǎng)不良蛋白基因治療導(dǎo)致平均肌細(xì)胞定位轉(zhuǎn)導(dǎo)的微肌營養(yǎng)不良蛋白表達(dá)為76.2％，平均纖維強(qiáng)度為74.5％。

治療后活組織檢查顯示，微肌營養(yǎng)不良蛋白水平穩(wěn)定，平均值為38.2％。

基因治療也使60天平均血清肌酸激酶（CK）水平降低了87％以上。試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

初步的計(jì)劃是招募共12名DMD患者。

如今，試驗(yàn)叫停讓Sarepta公司應(yīng)聲下滑，下降近5%。

這不是第一次治療DMD的臨床試驗(yàn)被叫停。

兩年前，一名參加明石公司（Akashi）的I/II期臨床試驗(yàn)的DMD患者身亡。明石的臨床試驗(yàn)一周前已經(jīng)被叫停。

HT-100是Akashi在研的小分子新藥，旨在平息炎癥，刺激肌肉生長。此藥有望作為雞尾酒療法的一部分，治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。

在10名患者身上進(jìn)行的早期的研究顯示，HT-100低劑量的使用，可以使得患者的肌肉強(qiáng)度顯著上升。這個(gè)悲劇是在高劑量組中發(fā)生的.

此外，另一個(gè)治療DMD的基因新藥的臨床試驗(yàn)也遭遇叫停。Solid公司的SGT-001在第一名患者使用時(shí)就發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)。

這名參與了這項(xiàng)試驗(yàn)IGNITE DMD的患者被送醫(yī)治療。隨之，F(xiàn)DA命令Solid公司暫停試驗(yàn)。

SGT-001是一種以腺相關(guān)病毒為載體的基因療法。

”Solid公司是由DMD的家屬和相關(guān)方創(chuàng)立，我們致力于安全和負(fù)責(zé)任地為患者提供藥品?！盨olid公司在聲明中表示說?！斑@些原則是我們所做的一切的基礎(chǔ)?！?/span>

如今，第一個(gè)獲批DMD新藥的Sarepta公司也遭遇了試驗(yàn)叫停的命運(yùn)，凸顯新藥尤其是基因療法的復(fù)雜性和不確定性。

即使是Sarepta公司自己，也遭到了試驗(yàn)叫停的打擊。Sarapta 公司在英國的試驗(yàn)， ESSENCE試驗(yàn)評估Sarapta的新藥golodirsen和casimersen治療杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）被英國監(jiān)管部門叫停。

原因是嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要是橫紋肌溶解。雖然一個(gè)獨(dú)立的安全評估委員會表示，這個(gè)不良反應(yīng)在DMD患者中并不少見。但是，英國的監(jiān)管機(jī)構(gòu)還沒有表示同意。

目前，全國兒童醫(yī)院研究所正與 Sarepta 合作, 制定了下一步的行動(dòng)計(jì)劃, 并立即計(jì)劃提交 FDA 審查, 其中將包括使用 符合良好生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)（GMP ）的質(zhì)粒進(jìn)行試驗(yàn)。

但是 FDA必須首先同意接受該行動(dòng)計(jì)劃, Sarepta 才能繼續(xù)臨床試驗(yàn)。

Sarepta公司預(yù)計(jì)，已經(jīng)制定的 2018年底前開始一個(gè)關(guān)鍵期臨床試驗(yàn)的計(jì)劃不會延遲。

"確保患者安全是 Sarepta 的首要任務(wù), 這也是全國兒童研究所的重中之重," Sarepta 的總統(tǒng)和首席執(zhí)行官道格-英格拉姆在聲明中說。

"我們打算迅速回應(yīng) FDA 的臨床信函, 包括承諾只使用 GMP 的質(zhì)粒。我們還將要求與FDA舉行一次會議, 討論微型肌營養(yǎng)不良的方案, 目標(biāo)是在年底前2018開始一個(gè)關(guān)鍵期試驗(yàn)。“

至于FDA是否同意公司的計(jì)劃，還需要假以時(shí)日。

但是，其他公司的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，治療DMD的基因療法沒有停步。Solid公司的試驗(yàn)已經(jīng)重新獲得FDA的批準(zhǔn)后再開。輝瑞公司的AAV9載體的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行。

Sarepta的基因試驗(yàn)是否能得以再開，F(xiàn)DA和藥企和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)需要對下一步的安全措施有充分的溝通和認(rèn)可。