肝癌治療藥物研究進(jìn)展(2018)

不同于前幾期的惡性腫瘤相關(guān)藥物進(jìn)展匯總，對(duì)于肝癌，筆者想在此說(shuō)些對(duì)于該疾病的感受。我們知道，丙型肝炎目前已經(jīng)有了可治愈的神藥~索非布韋，但對(duì)于我國(guó)相對(duì)更為嚴(yán)重的乙型肝炎，目前還沒(méi)有里程碑式的藥物，究其原因，是因?yàn)楫?dāng)前狀態(tài)，國(guó)際前沿藥物研究相對(duì)而言，并不“在意”乙肝，而因此所帶來(lái)的無(wú)奈就是，針對(duì)于乙型肝炎的特效藥，還有多久才能研制而出，無(wú)從知曉。同樣，肝癌也有著相似的情況。由于國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家的肝癌患病情況，相對(duì)沒(méi)有我國(guó)嚴(yán)重，故而，針對(duì)于肝癌的靶向藥物研發(fā)也就相對(duì)遲滯。而以上問(wèn)題的總結(jié)性感慨就是，新藥研發(fā)的重責(zé)，終究要落在我們中國(guó)人自己的肩上。

2018年2月，國(guó)家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，此數(shù)據(jù)源于2017年全國(guó)腫瘤登記中心收集匯總的全國(guó)31省、市自治區(qū)腫瘤登記處2014年的惡性腫瘤登記資料。數(shù)據(jù)顯示，肝癌位列全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病第4位，疾病負(fù)擔(dān)男性重于女性，發(fā)病率位列第3位；我國(guó)肝癌發(fā)病、死亡從高到低依次為西、中、東部地區(qū)；乙型、丙型肝炎病毒感染、黃曲霉素、飲酒、非酒精性脂肪肝肝、肥胖等因素是肝癌的危險(xiǎn)因素。

圖1  全國(guó)發(fā)病率前5為癌癥

2017年6月，國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)在2011版肝癌診療規(guī)范的基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來(lái)國(guó)際與國(guó)內(nèi)肝癌診治的研究進(jìn)展，修訂發(fā)布了最新的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》，向全球肝癌診治領(lǐng)域提供了中國(guó)經(jīng)驗(yàn)。

☆~高危人群

對(duì)肝癌高危人群的篩查，有助于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，是提高肝癌療效的關(guān)鍵。在我國(guó)，肝癌的高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒(HBV)和/或丙型肝炎病毒(HCV)感染、長(zhǎng)期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染食物、各種原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年齡40歲以上的男性風(fēng)險(xiǎn)更大。血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)和肝臟超聲檢查是早期篩查的主要手段，建議高危人群每隔6個(gè)月進(jìn)行至少一次檢查。

☆~肝癌的血清學(xué)分子標(biāo)記物

血清甲胎蛋白(AFP)是當(dāng)前診斷肝癌常用而又重要的方法。診斷標(biāo)準(zhǔn)：AFP≥400 μg/L，排除慢性或活動(dòng)性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及懷孕等。AFP低度升高者，應(yīng)作動(dòng)態(tài)觀察，并與肝功能變化對(duì)比分析，有助于診斷。約30%的肝癌患者AFP水平正常，檢測(cè)甲胎蛋白異質(zhì)體，有助于提高診斷率25。其它常用的肝癌診斷分子標(biāo)志物：包括α-L-巖藻苷酶、異常凝血酶原等。

☆~肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及路線圖

乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素，對(duì)于肝臟占位性病變的診斷和鑒別診斷有重要的價(jià)值。近年來(lái)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)與肝癌的關(guān)系越來(lái)越引起重視。AFP在缺乏敏感的影像學(xué)方法情況下曾用于肝癌的臨床診斷，如果AFP≥400 μg/L，在排除妊娠、慢性或活動(dòng)性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤情況下，則高度提示肝癌。結(jié)合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學(xué)特征以及血清學(xué)分子標(biāo)記物，依據(jù)路線圖的步驟對(duì)肝癌做出臨床診斷(見(jiàn)圖2)。

圖2  肝癌診斷路線圖

☆~分期

肝癌的分期對(duì)于預(yù)后的評(píng)估、合理治療方案的選擇至關(guān)重要。影響肝癌患者預(yù)后的因素很多，包括腫瘤因素、患者一般情況及肝功能情況，據(jù)此國(guó)外有多種的分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等分期。依據(jù)中國(guó)的具體國(guó)情及實(shí)踐積累，推薦下述肝癌的分期方案，包括：Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期，具體分期方案見(jiàn)圖3。

圖3  肝癌臨床分期及治療路線圖

☆~治療

肝癌治療領(lǐng)域的特點(diǎn)是多種方法、多個(gè)學(xué)科共存，而以治療手段的分科診療體制與實(shí)現(xiàn)有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定的矛盾。因此肝癌診療須重視多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的模式，從而避免單科治療的局限性，為病人提供一站式醫(yī)療服務(wù)、促進(jìn)學(xué)科交流，并促進(jìn)建立在多學(xué)科共識(shí)基礎(chǔ)上的治療原則和指南。合理治療方法的選擇需要有高級(jí)別循證依據(jù)支持，但也需要同時(shí)考慮地區(qū)和經(jīng)濟(jì)水平差異。當(dāng)前，主要治療方式有“肝切除術(shù)”、“肝移植術(shù)”、“局部消融治療”、“介入治療”、“放射治療”、“全身治療”......

對(duì)于沒(méi)有禁忌證的晚期肝癌患者，全身治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

☆~分子靶向藥物

迄今為止，索拉非尼仍然是唯一獲得批準(zhǔn)治療晚期肝癌的分子靶向藥物。兩項(xiàng)大型國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)均充分證明了索拉非尼對(duì)于不同國(guó)家地區(qū)、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存獲益(證據(jù)等級(jí)1)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、體重下降、手足綜合征、皮疹、心肌缺血以及高血壓等(證據(jù)等級(jí)1)，一般發(fā)生在治療開(kāi)始后的2-6周內(nèi)，可用于肝功能Child A、B級(jí)的患者(證據(jù)等級(jí)1)。而相對(duì)于肝功能Child B級(jí)，ChildA級(jí)的患者生存獲益更明顯。

☆~系統(tǒng)化療

傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等，在肝癌中的單藥或傳統(tǒng)聯(lián)合用藥有效率均不高，且毒副作用大，可重復(fù)性差。一個(gè)主要原因?yàn)榛熕幬锊坏珪?huì)激活乙肝病毒復(fù)制，還會(huì)損害患者的肝功能，加重肝炎肝硬化，導(dǎo)致化療無(wú)法帶來(lái)生存效益。

根據(jù)EACH研究后期隨訪的數(shù)據(jù)，含奧沙利鉑的FOLFOX4方案在整體反應(yīng)率、疾病控制率、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期方面，均優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物阿霉素，且耐受性和安全性較好(證據(jù)等級(jí)2)。因此，奧沙利鉑在我國(guó)被批準(zhǔn)用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌。

化療適應(yīng)證主要為：①合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；②雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和TACE者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異；③合并門(mén)靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；④多次TACE后肝血管阻塞和/或TACE治療后復(fù)發(fā)的患者。

化療禁忌證為：①ECOG PS評(píng)分＞2分，Child-Pugh評(píng)分＞7分；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.0×109/L或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜l.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)＜60×109/L，血紅蛋白＜90 g/L；③肝、腎功能明顯異常，氨基轉(zhuǎn)移酶(AST或ALT)＞5倍正常值和/或膽紅素顯著升高＞2倍正常值，血清白蛋白＜28 g/L，肌酐(Cr)≥正常值上限，肌酐清除率(CCr)＜50 ml/min；④具有感染發(fā)熱、出血傾向、中-大量腹腔積液和肝性腦病。

☆~免疫治療

肝癌免疫治療主要包括免疫調(diào)節(jié)劑(干擾素α、胸腺肽α1(胸腺法新)等)、免疫檢查點(diǎn)阻斷劑(CTLA-4阻斷劑、PD-1/PD-L1阻斷劑等)、腫瘤疫苗(樹(shù)突細(xì)胞疫苗等)、細(xì)胞免疫治療(細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，即CIK)。這些治療手段均有一定的抗腫瘤作用，但尚待大規(guī)模的臨床研究加以驗(yàn)證。

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)查詢，近年來(lái)針對(duì)肝癌而開(kāi)發(fā)上市的藥物，在癌癥治療藥物這個(gè)大家族中，進(jìn)展緩慢，重點(diǎn)藥物依舊是索拉非尼；處于NDA&BLA狀態(tài)的藥物＜10個(gè)；臨床3期藥物幾十個(gè)，詳情見(jiàn)表1。

☆~已上市藥物

如指南所述，當(dāng)前上市藥物，尤其是靶向藥物，最為重要、最被證明的，即為2005年上市、由拜耳開(kāi)發(fā)的索拉非尼。

&~已報(bào)道的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)

☆~NDA & BLA申請(qǐng)

目前，處于NDA申請(qǐng)狀態(tài)的藥物，有4個(gè)品種，分別為Genta公司開(kāi)發(fā)的Oblimersensodium、BL&H公司開(kāi)發(fā)的BLNP-020、輝瑞/吉利德等公司開(kāi)發(fā)的諾拉曲塞、以及康哲藥業(yè)的酪絲亮肽；BLA申請(qǐng)方面，有2個(gè)品種，分別為NymoxPharmaceutical/ Recordati開(kāi)發(fā)的Fexapotidetriflutate 、江蘇恒瑞/Incyte的Camrelizumab(卡瑞利珠單抗) ，詳情見(jiàn)表2。

&~已報(bào)到的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)

☆~臨床3期

當(dāng)前，用于肝癌治療，總體進(jìn)展處于3期臨床藥物，超過(guò)30個(gè)，大部分為化學(xué)藥物，開(kāi)發(fā)公司相對(duì)比較分散，無(wú)一家獨(dú)大現(xiàn)象。見(jiàn)表3。

&~已報(bào)到的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)

自改革開(kāi)放以來(lái)，我國(guó)的經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)是有目共睹的，我國(guó)公民的生活狀態(tài)也得到了質(zhì)的飛躍，從“吃不到”到“能吃到”再到“暴飲暴食”，成為了一大批人的真實(shí)生活寫(xiě)照。但可惜的是，健康意識(shí)并沒(méi)有隨著物質(zhì)的增長(zhǎng)而呈正相關(guān)。且直至今日，試問(wèn)，多少男性同胞過(guò)了30歲之后，能逃過(guò)脂肪肝的侵襲！脂肪肝、酒精肝、肝炎...等等，肝臟疾病似乎并不是多嚴(yán)重的事，甚至許多人會(huì)一笑而過(guò)，不去理它，但一旦其放肆擴(kuò)張，惡化到真正的肝細(xì)胞癌，真的是一件非?？膳碌氖虑?。而對(duì)于我國(guó)，肝病相對(duì)嚴(yán)重的國(guó)家，在預(yù)防的同時(shí)，更為優(yōu)秀的靶向治療藥物，亟待開(kāi)發(fā)。對(duì)于此，筆者了解到，國(guó)內(nèi)還是有許多制藥企業(yè)在肝臟疾病方面下了很大的功夫，但由于歷史原因也好、客觀因素也罷，神藥目前還未出世。不過(guò)，相信通過(guò)國(guó)內(nèi)制藥人的不懈努力，在這一點(diǎn)上，一定會(huì)開(kāi)花結(jié)果，真正的功在當(dāng)代利在千秋！