糖尿病研究領(lǐng)域近期進(jìn)展匯總

1. 糖尿病治療新策略？抗生素或可影響葡萄糖代謝

微生物組（microbiome）是生活在動(dòng)物體內(nèi)的微生物的集合，其中許多對(duì)健康至關(guān)重要。許多研究者用小鼠進(jìn)行微生物組實(shí)驗(yàn)時(shí)會(huì)先使用抗生素清除細(xì)菌，近日，美國(guó)加州Salk Institute的研究者發(fā)現(xiàn)，利用抗生素殺滅微生物后，小鼠血液中的葡萄糖水平會(huì)降低，胰島素敏感性升高。該研究對(duì)于了解微生物組在糖尿病中的作用具有重要意義，并且對(duì)高水平抗生素治療的副作用有參考作用。論文發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。

▲本研究的負(fù)責(zé)人Satchidananda Panda博士（圖片來源：Salk Institute）

這項(xiàng)研究的本意是觀察小鼠代謝的晝夜節(jié)律，通常是在無菌環(huán)境飼養(yǎng)的小鼠中進(jìn)行。由于研究者未能獲得這些無菌小鼠，他們決定使用臨床常用的抗生素消耗小鼠體內(nèi)的微生物組來達(dá)到目的，他們使用了四種不同抗生素組成的混合物，并成功讓處理過的小鼠腸道微生物的多樣性大大降低。

當(dāng)研究者觀察這些小鼠的代謝時(shí)，發(fā)現(xiàn)小鼠能比預(yù)期更快地清除血液中的葡萄糖。進(jìn)一步的研究表明，小鼠的結(jié)腸組織吸收了額外的糖，從而降低了血液中的葡萄糖水平。研究者還觀察到小鼠結(jié)腸體積極大增加。進(jìn)一步研究顯示，這些代謝變化與小鼠的肝功能和肝臟釋放的膽汁酸的變化有關(guān)，而食物攝入和體脂率這兩個(gè)通常影響葡萄糖代謝的因素沒有改變。

在進(jìn)一步的研究之下，這個(gè)發(fā)現(xiàn)有可能轉(zhuǎn)化為療法，讓人們通過控制微生物組來使腸道產(chǎn)生高水平的激素，令身體對(duì)胰島素更敏感，研究者計(jì)劃繼續(xù)研究肝臟的變化是如何發(fā)生的，以及微生物組的哪個(gè)部分正在影響這些變化。 

2. 15年來新突破！新藥有望造福逾億糖尿病患者

日前，強(qiáng)生旗下楊森（Janssen Pharmaceutical）公司宣布，其3期臨床試驗(yàn)CREDENCE取得了出色的數(shù)據(jù)。與安慰劑相比，其新藥Invokana（canagliflozin）在2型糖尿病患者的腎病管理上有著顯著效果，提前達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)。

腎臟疾病是糖尿病的副作用之一，大約有一半的2型糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)慢性腎臟疾病，導(dǎo)致腎臟衰竭和心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)估計(jì)，全世界共有1.6億名2型糖尿病患者有可能患上慢性腎病。

Invokana是一款SGLT2抑制劑，能通過阻斷腎臟對(duì)血糖的重吸收，增加尿液中對(duì)葡萄糖的排泄，降低機(jī)體血糖水平。2013年，這款新藥獲批治療2型糖尿病。近期，這款新藥正在多個(gè)臨床試驗(yàn)中，評(píng)估它對(duì)糖尿病患者的更多潛在收益。今年3月，楊森宣布Invokana可以顯著降低2型糖尿病患者心血管死亡或心力衰竭住院（HHF）的風(fēng)險(xiǎn)。而在一項(xiàng)名為CREDENCE的臨床試驗(yàn)中，研究人員進(jìn)一步評(píng)估了Invokana對(duì)慢性腎臟疾病的治療效果。

在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、設(shè)置安慰劑對(duì)照與平行組的多中心臨床試驗(yàn)中，研究人員招募了約4400名2型糖尿病患者。后續(xù)研究表明，Invokana顯著改善了患者們的病情。一個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)認(rèn)為在中期分析中，該研究的數(shù)據(jù)已經(jīng)達(dá)到了預(yù)先設(shè)置的終點(diǎn)（出現(xiàn)腎臟移植或透析的時(shí)間等）。因此，該委員會(huì)推薦這項(xiàng)臨床試驗(yàn)提前終止。

3. 一勞永逸！基因療法治療2型糖尿病

近日，由UAB Barcelona的Fatima Bosch博士帶領(lǐng)的研究組利用基因療法，在小鼠中通過持續(xù)表達(dá)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）蛋白，成功治愈了肥胖癥和2型糖尿病。這是首次在模擬人類的肥胖癥和2型糖尿病的動(dòng)物模型中，通過一次性基因治療達(dá)到了肥胖和胰島素抵抗的長(zhǎng)期逆轉(zhuǎn)，并且安全有效。論文發(fā)表在《EMBO Molecular Medicine》上。

▲本研究的團(tuán)隊(duì)（圖片來源：UAB）

腺相關(guān)病毒（AAV）載體技術(shù)是從非致病、無病毒包膜，天然具有復(fù)制缺陷的細(xì)小病毒發(fā)展而來。之前曾有臨床試驗(yàn)顯示，利用AAV載體遞送的基因在合適的情況下能在接受者體內(nèi)長(zhǎng)期存在，給長(zhǎng)期持續(xù)療效帶來可能。

在這項(xiàng)研究中，研究者單次施用攜帶FGF21基因的AAV載體，讓小鼠的肝，脂肪組織或骨骼肌持續(xù)生成FGF21蛋白。這種蛋白是由幾種器官自然分泌的一種激素，它作用于許多組織，以維持正確的能量代謝，因此對(duì)于糖尿病具有藥用價(jià)值。當(dāng)使用常規(guī)方法施用時(shí)，天然FGF21蛋白的半衰期較短。出于這個(gè)原因，藥企開發(fā)了FGF21類似物/模擬物，并且已經(jīng)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。然而，F(xiàn)GF21類似物/模擬物需要長(zhǎng)期且定期施用，有可能引起與外源蛋白質(zhì)相關(guān)的免疫學(xué)問題。相比之下，采用AAV載體的療法沒有這類副作用。

研究者通過基因治療誘導(dǎo)FGF21產(chǎn)生后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重減輕，胰島素抵抗降低。研究者在兩種不同的肥胖小鼠模型中成功地測(cè)試了該療法，這些小鼠模型的疾病是通過飲食或基因突變誘導(dǎo)的。此外研究者還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給予健康小鼠這種療法時(shí)，會(huì)協(xié)助小鼠健康衰老，并防止與年齡相關(guān)的體重增加和胰島素抵抗。AAV-FGF21處理后，小鼠體重減輕，脂肪組織中的脂肪積累和炎癥下降，肝臟脂肪含量（脂肪變性），肝臟炎癥和肝纖維化也被逆轉(zhuǎn)，這些效果提升了胰島素敏感性，協(xié)助健康衰老，并且沒有任何不良副作用。并且，該療法還能保護(hù)肝臟因?yàn)楦邿崃匡嬍骋l(fā)的肝癌風(fēng)險(xiǎn)。

研究者對(duì)三種不同組織（肝臟，脂肪組織或骨骼?。┻M(jìn)行改造讓其產(chǎn)生FGF21蛋白，都再現(xiàn)了結(jié)果。這為潛在療法提供了極大的靈活性，允許根據(jù)具體情況選擇最合適的組織，如果患者有某些并發(fā)癥導(dǎo)致某種組織無法接受治療，還有其他的組織可供選擇。改造組織生成的FGF21蛋白質(zhì)會(huì)被分泌到血液中，并分布在整個(gè)身體內(nèi)。研究組計(jì)劃進(jìn)行更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，最終將該療法應(yīng)用于人體。

4. 3期結(jié)果積極，司美魯肽效果喜人

近日，諾和諾德（Novo Nordisk）公布了3a期臨床試驗(yàn)PIONEER 3的結(jié)果，這項(xiàng)為期78周的研究評(píng)估了多個(gè)劑量的口服司美魯肽（semaglutide）在使用二甲雙胍（含或不含磺酰脲）未能控制病情的2型糖尿病患者中的療效和長(zhǎng)期安全性，并與100mg sitagliptin進(jìn)行了比較。

糖尿病是一種日益嚴(yán)重的全球性流行病。截至2015年，全球有4億成年人受到糖尿病的影響，其中約有1億在中國(guó)。2型糖尿病患者對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗，或不能分泌出足夠的胰島素來維持正常的血糖水平。持續(xù)的高血糖水平會(huì)導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥，如心臟病、中風(fēng)、腎衰竭、神經(jīng)病變、下肢截肢和失明。因此，控制血糖是2型糖尿病患者急切需要達(dá)到的目標(biāo)。

Semaglutide是一種新型GLP-1類似物，它是每日一次的口服藥，有望為2型糖尿病患者帶來新的治療選擇。

PIONEER 3應(yīng)用了兩種不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來評(píng)估semaglutide的作用，包括主要監(jiān)管指導(dǎo)所要求的主要統(tǒng)計(jì)方法，在無論是否停止治療和使用急救藥物的情況下評(píng)估效果，以及次級(jí)統(tǒng)計(jì)方法，僅描述進(jìn)行治療和不使用急救藥物時(shí)的效果。

根據(jù)主要統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，試驗(yàn)達(dá)到了主要目標(biāo)。在第26周時(shí)，與sitagliptin相比，semaglutide 7mg和14mg在HbA1c和體重方面都出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著且優(yōu)異的降低。當(dāng)采用二級(jí)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法時(shí)，在26和78周時(shí)，與sitagliptin相比，semaglutide 7mg 和14mg的患者出現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的HbA1c降低，服用3mg, 7mg和14mg的患者都出現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的體重降低。semaglutide具有良好的耐受性，并且與基于GLP-1的療法一致。

5. 治療1型糖尿病，新藥3期結(jié)果積極

Lexicon Pharmaceuticals近日公布了3期臨床試驗(yàn)Tandem2的52周結(jié)果，該試驗(yàn)是在胰島素優(yōu)化過的1型糖尿病成人患者中評(píng)估Zynquista（sotagliflozin）的療效和安全性。

1型糖尿病是糖尿病的一種類型，表現(xiàn)為患者的身體不能產(chǎn)生胰島素從而導(dǎo)致血糖水平過高。其致病機(jī)理是負(fù)責(zé)產(chǎn)生胰島素的胰臟β細(xì)胞遭自身免疫反應(yīng)破壞，原因可能包括多種基因和環(huán)境因素。在美國(guó)約有125萬1型糖尿病患者。盡管接受胰島素類藥物治療，但仍然約有70%的1型糖尿病患者達(dá)不到預(yù)期的小于7.0%的糖化血紅蛋白（A1C）水平指標(biāo)，因此對(duì)可以和胰島素聯(lián)合使用的新型口服藥物，還有大量的未滿足需求。

Sotagliflozin是賽諾菲與Lexicon Pharmaceuticals合作開發(fā)的一種小分子、研究性口服SGLT（鈉依賴型葡萄糖共同運(yùn)輸?shù)鞍?，Sodium-glucose transport proteins）-1和SGLT-2雙抑制劑。SGLT-1和SGLT-2分別影響腸道和腎臟對(duì)糖（葡萄糖）的吸收和清除，通過控制這兩種蛋白的活性，sotagliflozin改善血糖控制并產(chǎn)生額外的臨床益處。SGLT-2抑制劑常被用于2型糖尿病的治療。

inTandem2研究是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、多地點(diǎn)的3期臨床試驗(yàn)，比較了兩種劑量的sotagliflozin與胰島素優(yōu)化療法（optimized insulin）聯(lián)用時(shí)，相較于單獨(dú)使用胰島素優(yōu)化的藥效和安全性，試驗(yàn)共招募了782名患有1型糖尿病的成人患者，在接受6周的胰島素優(yōu)化治療后，患者被隨機(jī)分為三組分別接受安慰劑（n = 258），200 mg sotagliflozin（n = 261）和400 mg sotagliflozin（n = 263）。主要終點(diǎn)是第24周時(shí)A1C從基線的變化，次要終點(diǎn)包括體重，推注胰島素，F(xiàn)PG變化等等。

結(jié)果顯示，200mg或400mg的sotagliflozin與最大耐受劑量的胰島素療法都顯示出A1C水平和體重的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低。與安慰劑相比，使用sotagliflozin 400mg觀察到較低的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率。并且還觀察到某些血糖控制元素的改善，包括空腹血糖（FPG）和血糖變化等等。

參考資料

[1] Depleting microbiome with antibiotics can affect glucose metabolism

[2] Janssen Halts Phase III Kidney Disease Trial Early after Endpoints Were Met

[3] UAB researchers cure type 2 diabetes and obesity in mice using gene therapy

[4] Oral semaglutide shows superior reductions in HbA1c and weight compared to sitagliptin in the long-term safety and efficacy trial, PIONEER 3

[5] Lexicon Pharmaceuticals Announces Positive 52-Week Results From Sotagliflozin inTandem2 Study Presented at ADA 2018 and Published in Diabetes Care