化療藥物順鉑：耐藥有望成為過(guò)去

盡管對(duì)化療藥物順鉑的相關(guān)研究已長(zhǎng)達(dá)數(shù)十載，直到近期，對(duì)其藥物作用機(jī)制的研究才逐漸開(kāi)始發(fā)展。Emory大學(xué)Winship癌癥研究中心的研究人員最近發(fā)現(xiàn)了一種使腫瘤及癌細(xì)胞系產(chǎn)生順鉑抗性的酶，并發(fā)現(xiàn)了一款能抑制這種酶的在研新藥lestaurtinib。該研究結(jié)果于近期發(fā)表在《Cancer Cell》上。對(duì)于受癌癥折磨的患者來(lái)說(shuō)，這無(wú)疑是一大好消息。

▲本研究的通訊作者Sumin Kang博士（圖片來(lái)源：Emory大學(xué)官方網(wǎng)站）

順鉑是一種損傷DNA的化療藥物，應(yīng)用于肺癌、頭頸癌、卵巢癌及睪丸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。它的結(jié)構(gòu)非常簡(jiǎn)單，在進(jìn)入體內(nèi)后，鉑元素與DNA單鏈內(nèi)兩點(diǎn)或雙鏈進(jìn)行交叉，產(chǎn)生聯(lián)結(jié)。盡管它能對(duì)許多癌癥進(jìn)行治療，但在一些情況下，癌細(xì)胞也會(huì)發(fā)展出耐藥性。

Winship中心的Sumin Kang博士及其同事決定尋找癌細(xì)胞對(duì)順鉑治療耐受所必需的酶。他們選擇了激酶（kinases）作為研究對(duì)象。激酶可以從多個(gè)方面控制細(xì)胞生長(zhǎng)，并且已有許多藥物對(duì)其靶向。研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)亞致死劑量的順鉑與MAST1的抑制同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，會(huì)殺死癌細(xì)胞。這一組合背后有怎樣的作用機(jī)制呢？研究人員們發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞系與人類原發(fā)腫瘤樣本的研究表明，MAST1的水平與順鉑的耐藥性有關(guān)。

▲本研究的圖示（圖片來(lái)源：《Cancer Cell》）

研究的下一步將致力尋找抑制MAST1的化合物。Kang博士的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)激酶抑制劑lestaurtinib有望對(duì)此進(jìn)行抑制。該激酶抑制劑已在多種癌癥如急性骨髓性白血?。ˋML）的臨床試驗(yàn)中被應(yīng)用過(guò)。令人感到驚訝的是，lestaurtinib原本被認(rèn)為將會(huì)抑制另一種酶（酪氨酸激酶），而不是MAST1（蘇氨酸激酶1）?！斑@一發(fā)現(xiàn)使我們有了更多可研發(fā)的方向，包括對(duì)lestaurtinib的繼續(xù)研發(fā)及其他激酶抑制劑的研發(fā)，”Kang博士說(shuō)道：“鑒于移除MAST1并不會(huì)對(duì)細(xì)胞的毒性產(chǎn)生過(guò)多影響，我們認(rèn)為靶向MAST1將優(yōu)于靶向MEK1 。”她還表示，該組合療法有望成倍減少順鉑的劑量，以期減輕患者的副作用。

本文來(lái)源：藥明康德

值得一提的是，此次研究中使用的lestaurtinib已進(jìn)入了其他臨床試驗(yàn)，因此可以隨時(shí)加入到新的臨床試驗(yàn)中，對(duì)順鉑有耐藥性的腫瘤進(jìn)行測(cè)試。

在植入腫瘤的動(dòng)物模型中，順鉑可與lestaurtinib組合使用治療多種癌癥細(xì)胞，包括頭頸鱗狀細(xì)胞癌、肺癌、卵巢癌及宮頸癌。靶向MAST1療法將有望為晚期癌癥患者，以及接受了順鉑療法但出現(xiàn)耐藥的部分患者帶來(lái)福音。我們期待該療法能早日為患者帶來(lái)福音。

參考資料：

[1] Overcoming resistance to a standard chemotherapy drug

[2] MAST1 Drives Cisplatin Resistance in Human Cancers by Rewiring cRaf-Independent MEK Activation