首個(gè)黑色素瘤術(shù)后口服輔助療法！諾華靶向組合Tafinlar+Mekinist

瑞士制藥巨頭諾華（Novartis)腫瘤管線近日在歐盟監(jiān)管方面?zhèn)鱽硐灿崱W洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）已發(fā)布積極意見，推薦批準(zhǔn)靶向抗癌組合療法Tafinlar（dabrafenib，一種BRAF抑制劑）+Mekinist（trametinib，一種MEK抑制劑），用于III階段BRAF V600突變陽性黑色素瘤患者接受手術(shù)完全切除后的輔助治療。在美國方面，該組合療法于今年4月底獲FDA批準(zhǔn)，成為BRAF V600E/K突變陽性黑色素瘤術(shù)后治療表現(xiàn)出顯著臨床受益的首個(gè)口服靶向組合療法。

FDA的批準(zhǔn)以及CHMP的積極意見，均基于III期臨床研究COMBI-AD的積極數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共入組了870例已完成手術(shù)完全切除且未接受抗癌治療的III階段BRAF V600E/K突變陽性黑色素瘤患者，評(píng)估了Tafinlar（150mg BID）+Mekinist（2mg QD）組合療法（n=438）或相應(yīng)的安慰劑（n=432）用于術(shù)后輔助治療的療效和安全性。研究中，患者接受12個(gè)月的治療，并根據(jù)BRAF突變（V600E vs V600K）及疾病階段（IIIA vs IIIB vs IIIC）進(jìn)行分析。該研究的主要終點(diǎn)為無復(fù)發(fā)生存期（RFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）、無復(fù)發(fā)生存（FFR）及安全性。

中位隨訪2.8年的數(shù)據(jù)顯示，該研究達(dá)到了改善RFS的主要終點(diǎn)。具體數(shù)據(jù)為：與安慰劑組相比，Tafinlar+Mekinist聯(lián)合治療組疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低53%（HR:0.47[95%CI:0.39-0.58]；中位RFS：未達(dá)到 vs 16.6個(gè)月；p＜0.001）；安慰劑組3年無復(fù)發(fā)生存率為39%，Tafinlar+Mekinist聯(lián)合治療組為58%。值得一提的是，Tafinlar+Mekinist組合療法在橫跨所有患者亞組均表現(xiàn)出了RFS治療受益，包括階段IIIA、IIIB、IIIC黑色素瘤患者亞組。這些結(jié)果已發(fā)表于醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。

據(jù)估計(jì)，全球每年確診大約20萬例黑色素瘤新病例，其中大約一半攜帶BRAF突變。歐洲地區(qū)每年確診大約6000例III期BRAF陽性黑色素瘤患者。III期黑色素瘤在手術(shù)切除后，由于癌細(xì)胞可能仍在體內(nèi)殘留，因此患者術(shù)后存在很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)高危黑色素瘤患者給予輔助治療，可以幫助降低病情復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

Tafinlar和Mekinist分別靶向RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族成員BRAF和MEK1/2，該信號(hào)通路的異常激活被認(rèn)為在NSCLC、黑色素瘤及其他類型癌癥的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。

在歐盟，Tafinlar+Mekinist組合此前已獲批用于轉(zhuǎn)移性BRAF V600突變陽性黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療。在美國，該組合已獲批用于BRAF V600E/K突變陽性黑色素瘤術(shù)后輔助治療以及BRAF V600E突變陽性NSCLC的治療。此外，Tafinlar和Mekinist也已獲全球60多個(gè)國家批準(zhǔn)，分別作為單藥療法用于不可切除性或轉(zhuǎn)移性BRAF V600突變陽性黑色素瘤的治療。

特別值得一提的是，今年6月底，Array BioPharma公司的靶向組合療法Braftovi（binimetinib，一種MEK抑制劑）+Mektovi（encorafenib，一種BRAF抑制劑）獲美國FDA批準(zhǔn)，BRAF V600E/K突變陽性不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療。業(yè)界認(rèn)為，該方案上市后，將在晚期BRAF突變黑色素瘤細(xì)分市場(chǎng)，主要針對(duì)諾華的Tafinlar+Mekinist方案展開競(jìng)爭(zhēng)。華爾街知名投行Jefferies認(rèn)為，在這一細(xì)分市場(chǎng)，Braftovi+Mektovi組合方案可以比諾華的組合方案做的更好，后者在該市場(chǎng)的年銷售額額大約為4億美元。

原文出處：Novartis combination Tafinlar? + Mekinist? receives positive CHMP opinion for adjuvant treatment of BRAF V600 mutation-positive melanoma