瞄準(zhǔn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，新型靶向藥物顯示免疫療法潛力

名為Tregs（The regulatory T cells）的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是種天然存在的T細(xì)胞亞群，它們能夠負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，通過(guò)誘導(dǎo)和維持對(duì)自身抗原的耐受性來(lái)維持體內(nèi)免疫平衡。在健康人體內(nèi)，Tregs能抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)，從而預(yù)防自身免疫性疾病。但另一方面，它們也可能會(huì)限制免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的能力，讓腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。近日，約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）的華人研究者發(fā)現(xiàn)了抑制Tregs活性的方法，有望提高免疫腫瘤治療的有效性。他們發(fā)現(xiàn)，一種名為Yes-associated protein（YAP）的蛋白質(zhì)在抑制Tregs的抗腫瘤活性方面發(fā)揮了作用。相關(guān)論文發(fā)表在《Cancer Discovery》上。

YAP是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，通常因其在Hippo信號(hào)通路中的作用而為人所知，Hippo信號(hào)通路控制著器官大小和細(xì)胞凋亡。它激活時(shí)可以抑制細(xì)胞凋亡，讓應(yīng)該死亡的細(xì)胞繼續(xù)存活，從而促進(jìn)腫瘤形成。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)YAP在肺癌、腸癌、卵巢癌、肝癌和前列腺癌中過(guò)量表達(dá)，可能起到腫瘤促進(jìn)因子的作用。然而迄今為止，對(duì)免疫細(xì)胞中的YAP還知之甚少。

研究者發(fā)現(xiàn)YAP在Tregs中也高度表達(dá)，于是在這項(xiàng)研究中使用了具有Treg特異性YAP缺陷的小鼠模型來(lái)探索YAP在Tregs中的作用。這類YAP缺陷性小鼠能夠正常生長(zhǎng)，沒有出現(xiàn)T細(xì)胞發(fā)育缺陷或任何免疫系統(tǒng)病癥。然后研究者在小鼠中嫁接了一類侵襲性黑色素瘤。他們發(fā)現(xiàn)，正常小鼠中的腫瘤生長(zhǎng)很快，但是在YAP敲除小鼠中腫瘤生長(zhǎng)較慢，暗示著YAP可能控制腫瘤生長(zhǎng)。更重要的是，在YAP敲除小鼠中，對(duì)于激活抗腫瘤免疫細(xì)胞的限制要少得多。

研究者進(jìn)而用YAP抑制劑verteporfin（VP）進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果顯示VP能使小鼠體內(nèi)的黑色素瘤體積減小。研究者還將VP與抗PD-1療法以及癌癥疫苗GM-Vac聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法比單藥療法展現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果。

“這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈暗示，在形成腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性質(zhì)時(shí)，Treg細(xì)胞中的YAP起了主要作用，并且結(jié)果還顯示了靶向YAP藥物在免疫療法中的潛力?！痹擁?xiàng)研究的負(fù)責(zé)人、約翰霍普金斯大學(xué)癌癥免疫學(xué)副教授Fan Pan博士在一份聲明中說(shuō)。

▲本研究的負(fù)責(zé)人Fan Pan教授（圖片來(lái)源：約翰霍普金斯大學(xué)官網(wǎng)截圖）

由于YAP和Tregs在許多人類腫瘤中都有擴(kuò)增，靶向YAP的療法有潛力在多種癌癥治療中得到應(yīng)用。Fan Pan博士的研究團(tuán)隊(duì)很看好YAP抑制劑有可能成為腫瘤免疫藥物，也表達(dá)了進(jìn)一步增強(qiáng)YAP活性，協(xié)助治療自身免疫性疾病的研究興趣。

免疫腫瘤藥物在一些腫瘤中效果超群，但在部分腫瘤中尚不盡如人意。時(shí)下有許多研究都意圖提高免疫腫瘤藥物的功效。比如哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（Columbia University Medical Center）的科學(xué)家最近發(fā)現(xiàn)，一種用于改善血液循環(huán)的藥物己酮可可堿（pentoxifylline）可以通過(guò)抑制另一種能增強(qiáng)Tregs的蛋白質(zhì)的途徑，來(lái)讓檢查點(diǎn)抑制劑類免疫療法更有效。麻省理工學(xué)院（MIT）一項(xiàng)名為Torque的研究項(xiàng)目也正在計(jì)劃進(jìn)行個(gè)體化T細(xì)胞療法的人體試驗(yàn)，該療法利用充滿藥物的納米粒子來(lái)增強(qiáng)對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)。

本文來(lái)源：藥明康德

我們希望這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)能早日轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，造福癌癥患者。

參考資料

[1] Boosting cancer immunotherapy by switching off a protein. Retrieved Aug 07, 2018, from https://www.fiercebiotech.com/research/boosting-cancer-immunotherapy-s-power-by-switching-off-a-protein

[2] Xuhao Ni et al., (2018). YAP is essential for Treg mediated suppression of anti-tumor immunity. Cancer Discovery. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-17-1124