消滅實(shí)體瘤，科學(xué)家給CAR-T細(xì)胞裝上了PD-1抗體

日前，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC）的科學(xué)家們宣布，他們利用基因工程構(gòu)建了一種新型CAR-T細(xì)胞，這種裝備了新“武器”的CAR-T細(xì)胞有望治療實(shí)體瘤。

這種新型細(xì)胞將CAR-T細(xì)胞療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法合二為一。CAR-T細(xì)胞療法利用基因工程將患者自己的免疫細(xì)胞改造成找到并殺傷腫瘤細(xì)胞的工具。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑解除了抑制免疫細(xì)胞功能的“剎車”，讓它們能夠更有效地對(duì)抗癌癥。

CAR-T療法在治療血癌方面已經(jīng)取得了卓越的成功，但是到目前為止，它們還不能有效消滅實(shí)體瘤。與之相比，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在幫助免疫系統(tǒng)對(duì)抗多種實(shí)體瘤方面非常有效，但是它們可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。

“我們思考的問(wèn)題是，‘怎樣才能進(jìn)一步改良CAR-T細(xì)胞？’，”這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人，MSKCC細(xì)胞療法中心主任Renier Brentjens博士說(shuō)：“于是我們決定嘗試將這兩種有前途的免疫療法結(jié)合在一起?！?/span>

▲劉誠(chéng)博士也是本文的作者之一

這種新設(shè)計(jì)的CAR-T細(xì)胞能夠分泌一種簡(jiǎn)化版的免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體。這種抗體的功能與已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的nivolumab和pembrolizumab非常類似。它們能夠與稱為PD-1的蛋白結(jié)合。PD-1是抑制免疫細(xì)胞功能的“剎車”。抗體通過(guò)阻斷“剎車”的功能，讓CAR-T細(xì)胞和腫瘤周圍的免疫細(xì)胞更有效地對(duì)抗癌癥。

MSKCC的科研團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出兩款這種新型CAR-T細(xì)胞，一款靶向在某些血癌細(xì)胞中表達(dá)的CD19抗原，另一款靶向在某些卵巢癌和胰腺癌表達(dá)的MUC16抗原。他們?cè)诙喾N小鼠的癌癥模型中檢驗(yàn)了這兩款CAR-T細(xì)胞療法的效果。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在包括實(shí)體瘤在內(nèi)的所有小鼠模型中，新型CAR-T細(xì)胞比傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)存留時(shí)間更長(zhǎng)，而且療效更好。更重要的是，由于免疫檢查點(diǎn)藥物在腫瘤附近釋放，它們能夠激活腫瘤附近的T細(xì)胞，從而募集患者自身的T細(xì)胞一起殺傷腫瘤。

▲本研究的圖示（圖片來(lái)源：《Nature Biotechnology》）

最后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)血液循環(huán)中PD-1抗體的水平很低，這意味著免疫檢查點(diǎn)藥物沒(méi)有從腫瘤附近擴(kuò)散很遠(yuǎn)。它的重要意義在于這可以減少全身性的副作用。

“這項(xiàng)研究證明了起碼在小鼠模型中我們可以一箭雙雕，”Brentjens博士說(shuō)。

他強(qiáng)調(diào)這一策略可以被看作為CAR-T療法提供了一個(gè)新的技術(shù)平臺(tái)。“我們可以根據(jù)患者的需求，構(gòu)建分泌多種多樣分子的CAR-T細(xì)胞，”他說(shuō)：“我們不需要局限在這一種藥物上?！?/span>

MSKCC的研究團(tuán)隊(duì)希望將這一新的CAR-T技術(shù)平臺(tái)轉(zhuǎn)化到醫(yī)療應(yīng)用中去，他們目前正在籌劃設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)在人體中檢驗(yàn)它們的功效。

參考資料：

[1] MSK Scientists Build "Armored" CAR T Cells to Smite Solid Tumors

Retrieved August 14, 2018, from https://www.mskcc.org/blog/msk-scientists-build-armored-car-cells-smite-solid-tumors

[2] Rafiq, et al., (2018). Targeted delivery of a PD-1-blocking scFv by CAR-T cells enhances anti-tumor efficacy in vivo. Nature Biotechnology, https://doi.org/10.1038/nbt.4195