Cell Systems：操縱IKZF1基因有望增強(qiáng)癌癥免疫治療的療效

盡管免疫療法在治療癌癥方面表現(xiàn)出巨大的希望，但是大多數(shù)患者并未從這些治療中受益，這是因?yàn)樗麄凅w內(nèi)的腫瘤能夠逃避免疫系統(tǒng)檢測(cè)。不過，解決這一障礙的一種方法是利用在自身免疫疾病中招募T細(xì)胞的基因，利用這些基因吸引T細(xì)胞來殺死腫瘤。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國哥倫比亞大學(xué)的研究人員在小鼠中發(fā)現(xiàn)一個(gè)在斑形脫發(fā)（alopecia areata）---在這種疾病中，免疫細(xì)胞攻擊和破壞毛細(xì)胞---中招募T細(xì)胞的基因在多種癌癥類型中被關(guān)閉，從而保護(hù)它們免受免疫系統(tǒng)的影響。但是如果重新開啟這個(gè)基因，那么就能夠讓這些癌癥容易受免疫反應(yīng)的影響。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月25日的Cell Systems期刊上，論文標(biāo)題為“IKZF1 Enhances Immune Infiltrate Recruitment in Solid Tumors and Susceptibility to Immunotherapy”。論文通信作者為哥倫比亞大學(xué)的Angela M. Christiano博士。

圖片來自Cell Systems, doi:10.1016/j.cels.2018.05.020。

這項(xiàng)研究開始于認(rèn)識(shí)到自身免疫疾病和癌癥代表了免疫信號(hào)譜的兩端。當(dāng)免疫系統(tǒng)過度活躍時(shí)，患者可能有患上自身免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)它不活躍時(shí)，癌癥能夠逃避免疫系統(tǒng)。

論文第一作者、哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)療中心精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究員James Chen博士說，“我們應(yīng)當(dāng)能夠鑒定出在自身免疫疾病中過度活躍的基因信號(hào)，并且在能夠逃避免疫反應(yīng)的腫瘤中使用這些信號(hào)?！?br data-filtered="filtered" style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; word-wrap: break-word; color: rgb(37, 37, 37); box-sizing: border-box !important;"/>
在之前的一項(xiàng)研究中，Christiano及其團(tuán)隊(duì)已在斑形脫發(fā)中鑒定出這樣的遺傳信號(hào)---一個(gè)被稱為IKZF1的基因。在這種疾病下，過度活躍的IKZF1基因?qū)е旅庖呒?xì)胞過量產(chǎn)生，從而殺死毛囊。

Christiano說，“斑形脫發(fā)中的關(guān)鍵免疫細(xì)胞正是很多癌癥能夠逃避的細(xì)胞。這些所謂的殺傷性T細(xì)胞對(duì)癌癥免疫療法獲得成功是至關(guān)重要的。”

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員研究了他們是否能夠激活腫瘤細(xì)胞中的IKZF1基因，以便將T細(xì)胞吸引到腫瘤中并動(dòng)員它們攻擊癌癥。

這些研究人員使用Chen設(shè)計(jì)出的一種算法對(duì)癌癥基因組圖譜（Cancer Genome Atlas）中的數(shù)千名癌癥患者的基因組數(shù)據(jù)和生物信息學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選，旨在尋找癌癥調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中含有IKZF1的腫瘤類型。這種算法預(yù)測(cè)了幾種癌癥類型，包括對(duì)靶向免疫療法敏感的黑色素瘤和兩種對(duì)靶向免疫療法不敏感的癌癥。他們首先對(duì)黑色素瘤小鼠模型的預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行了測(cè)試，其中小鼠所患的黑色素瘤經(jīng)基因修飾后表達(dá)IKZF1。他們發(fā)現(xiàn)相比于攜帶著常規(guī)黑色素瘤的對(duì)照小鼠，在這些小鼠的腫瘤中，浸潤性免疫細(xì)胞的水平增加了，這表明這種經(jīng)過基因修飾的腫瘤至少失去了某種逃避免疫反應(yīng)的能力。

論文共同作者、哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯內(nèi)外科學(xué)院泌尿生殖腫瘤學(xué)主任Charles G. Drake博士說，“令我們特別震驚的是，表達(dá)IKZF1的腫瘤對(duì)抗PD-1治療和抗CTLA-4治療作出明顯更好的反應(yīng)。腫瘤生長(zhǎng)幾乎完全受到抑制?！?nbsp;

這些研究人員隨后分析了來自之前的一項(xiàng)針對(duì)存在IKZF1功能缺陷的黑色素瘤患者的研究的數(shù)據(jù)。與其他的黑素瘤患者相比，存在IKZF1功能缺陷的黑色素瘤患者具有更高的復(fù)發(fā)率和更差的存活率。

這些研究人員當(dāng)前正在尋找其他的能夠類似地用于增加黑色素瘤免疫治療反應(yīng)的候選基因。

這種算法還預(yù)測(cè)前列腺癌可能對(duì)免疫治療作出更大的反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)恢復(fù)前列腺腫瘤細(xì)胞中的IKZF1活性讓它們對(duì)免疫治療敏感。Drake說，“在臨床上，這是一個(gè)特別令人興奮的發(fā)現(xiàn)，這是因?yàn)榍傲邢侔┩ǔ：苌俦幻庖呒?xì)胞浸潤。將這些'冷'腫瘤變成'熱'腫瘤可能是治療成功的關(guān)鍵。” 

此外，這種算法正確地預(yù)測(cè)，如果IKZF1的表達(dá)水平增加的話，那么結(jié)直腸瘤和腎腫瘤將不會(huì)對(duì)免疫療法作出反應(yīng)，這是因?yàn)橐寻l(fā)現(xiàn)這個(gè)基因在這些腫瘤中是沒有活性的。

基于這些發(fā)現(xiàn)開發(fā)出來的療法將需要數(shù)年的時(shí)間，這在很大程度上是因?yàn)樾枰煌姆椒▉砑せ钤谌梭w中的IKZF1。然而，該方法可能很快用于預(yù)測(cè)患者是否可能對(duì)免疫治療作出反應(yīng)并評(píng)估這些患者的預(yù)后。
參考資料：James C. Chen, Rolando Perez-Lorenzo, Yvonne M. Saenger et al.IKZF1 Enhances Immune Infiltrate Recruitment in Solid Tumors and Susceptibility to Immunotherapy. Cell Systems, 25 July 2018, 7(1):92-103, doi:10.1016/j.cels.2018.05.020.