Cell：阻斷特殊的“守門”蛋白或有望靶向治療前列腺癌

驅(qū)動癌癥生長的特定分子驅(qū)動子通常并不具有成藥性（undruggable），研究人員也幾乎無法開發(fā)出特殊化合物來阻斷這些分子驅(qū)動子的活性，并抑制癌癥生長，其中很多分子都是通過將促癌信息傳遞到細(xì)胞核中的特殊“入口”中來發(fā)揮作用，在細(xì)胞核中信息指令就會被執(zhí)行，近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Cell上的研究報(bào)告中，來自托馬斯杰斐遜大學(xué)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法，能阻斷這些分子所使用的細(xì)胞核“入口”（nuclear gates），這種抑制作用能夠減緩攜帶人類腫瘤的小鼠機(jī)體中前列腺癌的進(jìn)展。

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研究者Rodriguez-Bravo教授說道，我們發(fā)現(xiàn)了一種特殊的“守門人”，即名為POM121的核孔復(fù)合體蛋白，其是一種能增強(qiáng)腫瘤進(jìn)展的交通分子，阻斷POM121的功能就能抑制多種分子達(dá)到細(xì)胞核的作用靶點(diǎn)，從而降低腫瘤的生長速率，此外，阻斷POM121的運(yùn)輸還能幫助恢復(fù)疾病臨床前模型中化療治療的作用效率。這項(xiàng)研究中，研究人員首次闡明了核孔復(fù)合體蛋白或能作為前列腺癌療法的有效抗癌靶點(diǎn)。

利用計(jì)算生物學(xué)技術(shù)，研究人員就能講來自前列腺癌患者機(jī)體的遺傳學(xué)信息與實(shí)驗(yàn)性模型整合，從而深入剖析從疾病開始到晚期階段核孔復(fù)合體蛋白所扮演的關(guān)鍵角色，研究者發(fā)現(xiàn)，核孔復(fù)合體中POM121組分的豐度與在標(biāo)準(zhǔn)療法下惡性腫瘤不斷生長的水平直接相關(guān)。阻斷POM121或干擾其配偶體—輸入蛋白β就能夠阻斷MYC、E2F1以及雄激素受體三種分子進(jìn)入細(xì)胞核來激活腫瘤生長和擴(kuò)散，這三種該分子均能驅(qū)動惡性前列腺癌的進(jìn)展。

研究者Domingo Domenech博士說道，本文研究結(jié)果表明，阻斷特殊的“輸入細(xì)胞器”（import machinery）或能作為一種有效的策略來靶向作用靶點(diǎn)的無成藥性，比如，MYC就是一種致癌轉(zhuǎn)錄因子，研究人員通過破壞入核轉(zhuǎn)運(yùn)過程就能靶向作用MYC和E2F1，入核轉(zhuǎn)運(yùn)過程對于前列腺癌的致癌功能非常重要。盡管在被診斷的早期前列腺癌患者中，大約有85%-90%的患者都能通過手術(shù)或放療治愈，但仍然有10%-15%的患者會進(jìn)展為惡性前列腺癌，這種惡性癌癥的主要特征為癌細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，同時(shí)對靶向作用雄激素受體和抗癌藥物產(chǎn)生了一定的耐受性。

如今，前列腺癌依然是科學(xué)家們面臨的主要健康挑戰(zhàn)，同時(shí)其也是美國男性因癌癥死亡的第二大主要原因，因此研究人員就需要通過研究鑒別出一種新方法來靶向治療惡性前列腺癌，最后研究者表示，將POM121-輸入蛋白β軸抑制劑與標(biāo)準(zhǔn)的化療體系相結(jié)合，就能夠降低人類前列腺腫瘤小鼠模型機(jī)體中的腫瘤尺寸。下一步研究人員希望通過更為深入的研究來尋找能靶向作用POM121的化合物，同時(shí)在人類臨床試驗(yàn)中檢測其副作用或毒性。

原始出處：Veronica Rodriguez-Bravo，Raffaella Pippa，Won-Min Song, et al. Nuclear Pores Promote Lethal Prostate Cancer by Increasing POM121-Driven E2F1, MYC, and AR Nuclear Import, Cell (2018) DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.015.