近十年已上市的治療前列腺癌藥物盤點

近十年來，美國FDA已批準上市的治療前列腺癌藥物有7種，3種口服制劑，4種注射劑。這些藥物在癌癥治療方面有新的突破，最新批準的Apalutamide 為新一代雄激素受體抑制劑，同時也是首個治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（non-metastatic castration-resistant prostate cancer ，NM-CRPC）的藥物。Sipuleucel-T為首個由美國FDA批準的用于治療的腫瘤疫苗，開創(chuàng)了免疫治療的新時代。以下讓我們詳細了解這幾款藥物。

Apalutamide由強生公司研發(fā)，商品名為ErleadaTM，于2018年2月由美國FDA批準上市，該藥是新一代的可口服的雄激素受體抑制劑，用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。由于雄激素在前列腺癌的發(fā)展過程中起著重要作用，抑制雄激素受體，可以控制腫瘤生長，進而緩解病情。去勢抵抗性前列腺癌就比較特殊了，它是指即使體內(nèi)睪酮的量減少到非常低的水平，腫瘤卻仍在繼續(xù)生長。這樣使得普通的抗雄激素生成藥物失效，無法遏制腫瘤的無限生長，也對腫瘤的轉(zhuǎn)移束手無策。為了防止NM-CRPC患者出現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移，只能采取延遲癌癥轉(zhuǎn)移，這也是治療晚期前列腺癌的關(guān)鍵，Apalutamide能有效延緩前列腺癌的發(fā)展，增加NM-CRPC患者的生存率。在Ⅲ期臨床試驗中，研究了1207例非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者，按2：1將患者隨機分組，接受口服Apalutamide，劑量為240 mg，每日一次（n=806），或安慰劑每日一次（n=401）。與安慰劑相比，藥物使轉(zhuǎn)移或死亡的風險降低了72％，使無轉(zhuǎn)移生存期顯著延長了24.8個月，不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、血尿、高血壓等。

Radium Ra 223 dichloride（二氯化鐳 223 ）是由德國拜耳公司研發(fā)，于2013年5月由美國FDA批準上市，用于治療去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），骨轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移至其他部位的癌癥。Radium Ra 223 dichloride是新的放射性同位素藥物中的一線藥物，半衰期為11.43天，且具有一定的危險性的同位素，它主要釋放α射線（95.3%）應(yīng)用于治療、其次還釋放β射線（3.6%）與γ射線（1.1%）。該藥為Ca2+的模擬劑，與羥基磷灰石在骨轉(zhuǎn)換區(qū)形成復合物，使附近細胞的DNA因強大的放射性能量而發(fā)生斷裂。Radium Ra 223 dichloride通過注射方式給藥，給藥劑量為50 kBq/kg，在4周內(nèi)注射6次。藥物進入體內(nèi)后，快速的從血液中清除，并分布到腸道中，大約7天后，放射性物質(zhì)將全部由糞便排出體外。研究表示，骨骼、骨髓與腸壁是吸收輻射量最大的地方。該藥的不良反應(yīng)主要包括惡心、腹瀉、嘔吐、周圍水腫、淋巴細胞減少、白細胞減少、血小板減少與中性粒細胞減少等。

Enzalutamide（中文名：恩雜魯胺）由Astellas公司研發(fā)，于2012年由美國FDA批準上市，該藥是新一代雄激素受體抑制劑，用于治療之前應(yīng)用Docetaxel無效的轉(zhuǎn)移性與非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。該藥競爭性地抑制雄激素與受體結(jié)合，抑制活化的雄激素受體易位到細胞核，抑制雄激素受體輔助因子的募集，抑制雄激素受體與雄激素反應(yīng)元件在DNA中的結(jié)合。結(jié)合放療生存率（PFS）與總生存率（OS）數(shù)據(jù)來看，Enzalutamide提高了轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者在化療中的PFS與OS，應(yīng)用Enzalutamide后，與安慰劑相比，減少81%的放射性進程與死亡風險，顯著減少29%的死亡風險，也顯著延遲了化療時間。Enzalutamide的口服吸收度為84%，經(jīng)由CYP2C8 與CYP3A4代謝清除，其半衰期為5.6天，藥物不良反應(yīng)包括腰背痛、腹瀉、疲勞、關(guān)節(jié)痛、肌肉骨骼疼痛、頭痛、肌無力、血尿、高血壓等。

Abirateroneacetate（中文名：醋酸阿比特龍）由CougerBiotechnology 公司( 現(xiàn)已被強生公司收購)研發(fā)，于2011年由美國FDA批準上市。該藥是選擇性的 CYP17 抑制劑，用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌（MPC）與轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。CYP17A1為雄激素的生物合成中的限速酶，該酶不僅存在于睪丸中，也存在于腎上腺及前列腺癌細胞中，Abiraterone acetate特異性地抑制CYP17酶活性，減少雄激素的合成。Abiraterone acetate和安慰劑組受試者的總生存期中位數(shù)分別為 14. 8和 10. 9 個月( P＜0.0001) ，有效提高患者生存率。該藥不良反應(yīng)包括疲勞、關(guān)節(jié)痛、高血壓、惡心、水腫、低鉀血癥、貧血等，懷孕女性不得使用。

Sipuleucel-T是Valeant Pharmaceuticals公司研發(fā)，于2010年由美國FDA批準上市，該藥是首個由美國FDA批準的用于治療的腫瘤疫苗，用于去勢抵抗性前列腺癌。Sipuleucel-T 是一種自體細胞來源的免疫治療藥，它由自體樹突狀細胞（DCs）與融合蛋白 PA2024 在體外共孵化獲得，其中 PA2024 是一種由前列腺酸性磷酸酶（PAP）和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 構(gòu)建的融合蛋白 (PAP-GM-CSF)，PAP-GM-CSF再與自身抗原呈遞細胞（PAC）共同培養(yǎng)，融合蛋白可分解成小肽呈現(xiàn)在PAC表面，提高對腫瘤細胞的免疫應(yīng)答能力，從而起到識別和殺滅腫瘤細胞的目的。Sipuleucel-T對CRPC的病情進展時間沒有影響，但是可以延長CRPC患者的總體生存期，與安慰劑對照組相比，Sipuleucel-T可以降低CRPC患者的死亡風險，使患者的平均存活時間延長了超過4個月。該藥的不良反應(yīng)包括：乏力、發(fā)熱 、背痛 、惡心、關(guān)節(jié)疼痛和頭痛等。

免疫細胞殺手腫瘤細胞示意圖（來源:Enock Anassi,et al. drug forecast2011,36:197-202）

Cabazitaxel ( 中文名為卡巴他賽)是由Sanofi公司研發(fā)，2010年由美國FDA批準上市的藥物，該藥是紫杉烷類化合物，一種新的微管抑制劑，能夠與微管蛋白結(jié)合，促進微管的組裝并抑制其分解，從而穩(wěn)定微管，抑制腫瘤細胞分裂。用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的二線用藥。該藥的不良反應(yīng)包括粒細胞減少、貧血、白細胞減少、血小板減少、腹瀉、疲倦、惡心、嘔吐、便秘、無力、腹痛、血尿、背痛、食欲不振、外周神經(jīng)病變、發(fā)熱、呼吸困難、味覺異常、咳嗽、關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)等。

Degarelix（中文名為地加瑞克）是由 Ferring公司研發(fā)，于2008年由美國FDA批準上市，該藥是促性腺激素釋放激素 (GnRH)受體抑制劑，通過抑制睪丸激素來延緩前列腺癌病程發(fā)展，用于治療激素敏感型晚期前列腺癌。Degarelix可以快速降低睪酮與PSA（前列腺特異性抗原）水平。從藥物結(jié)構(gòu)上來說，該藥屬于多肽類藥物，通過注射給藥方式進入體內(nèi)，半衰期為53天。該藥物不經(jīng)過 CY P450 代謝，亦不是 CYP 450酶抑制劑或激動劑，因而一般不會與在CYP 450 系統(tǒng)中進行代謝的藥物發(fā)生相互作用。Degarelix產(chǎn)生的不良反應(yīng)較輕，包括疼痛、發(fā)熱、疲勞和血漿轉(zhuǎn)氨酶水平的增加等，且沒有劑量依賴性。

參考資料：

1.Enzalutamide:A Review of Its Use in Chemotherapy-Na? ¨ve Metastatic Castration-ResistantProstate Cancer

2.AbirateroneAcetate: A Review in Metastatic Castration-Resistant Prostrate Cancer

3.Development of a Second-Generation Antiandrogen forTreatment of Advanced Prostate Cancer

4.Sipuleucel-T (Provenge) Injection The FirstImmunotherapy Agent (Vaccine) For Hormone-Refractory Prostate Cancer.

5.https://www.fda.gov