腫瘤免疫療法最新進(jìn)展（第5期）

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1. 百時(shí)美施貴寶PD-1單抗歐狄沃(nivolumab)三季度即將登陸中國(guó)

8月11日，百時(shí)美施貴寶舉行的歐狄沃?上市前媒體溝通會(huì)，宣布繼6月15日獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后，歐狄沃?（納武利尤單抗注射液，nivolumab injection）將于今年第三季度正式登陸中國(guó)市場(chǎng)，用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

2. BeiGene啟動(dòng)新3期試驗(yàn)，PD-1抗體聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀NSCLC 

8月9日，百濟(jì)神州（BeiGene）宣布tislelizumab（一種研究性抗PD-1抗體）聯(lián)合化療的3期臨床試驗(yàn)完成第一例患者給藥，該試驗(yàn)將評(píng)估組合療法在中國(guó)作為IIIB期或IV期鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的潛在一線療法。這項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心3期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將招募大約340名化療初治患者。

Tislelizumab目前開展的臨床研究包括：多個(gè)實(shí)體腫瘤的全球3期試驗(yàn)研究，包括二線治療NSCLC，一線治療肝細(xì)胞癌和二線治療食管鱗狀細(xì)胞癌；針對(duì)經(jīng)治的晚期肝細(xì)胞癌和復(fù)發(fā)/難治性成熟T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞淋巴瘤的兩項(xiàng)全球2期試驗(yàn)；中國(guó)非鱗狀NSCLC的3期臨床試驗(yàn)；中國(guó)復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤和二線尿路上皮癌的兩項(xiàng)關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)。

3. 消滅實(shí)體瘤，科學(xué)家給CAR-T細(xì)胞裝上了PD-1抗體

CAR-T療法在治療血癌方面已經(jīng)取得了卓越的成功，但是到目前為止，它們還不能有效消滅實(shí)體瘤。與之相比，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在幫助免疫系統(tǒng)對(duì)抗多種實(shí)體瘤方面非常有效，但是它們可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。近日，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC）的科學(xué)家們宣布，他們利用基因工程構(gòu)建了兩款新型CAR-T細(xì)胞，一款靶向在某些血癌細(xì)胞中表達(dá)的CD19抗原，另一款靶向在某些卵巢癌和胰腺癌表達(dá)的MUC16抗原。他們?cè)诙喾N小鼠的癌癥模型中檢驗(yàn)了這兩款CAR-T細(xì)胞療法的效果。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在包括實(shí)體瘤在內(nèi)的所有小鼠模型中，新型CAR-T細(xì)胞比傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)存留時(shí)間更長(zhǎng)，而且療效更好。更重要的是，由于免疫檢查點(diǎn)藥物在腫瘤附近釋放，它們能夠激活腫瘤附近的T細(xì)胞，從而募集患者自身的T細(xì)胞一起殺傷腫瘤。最后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)血液循環(huán)中PD-1抗體的水平很低，這意味著免疫檢查點(diǎn)藥物沒(méi)有從腫瘤附近擴(kuò)散很遠(yuǎn)。它的重要意義在于這可以減少全身性的副作用。

4. 瞄準(zhǔn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，新型靶向藥物顯示免疫療法潛力

近日，約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）的華人研究者發(fā)現(xiàn)了抑制Tregs活性的方法，有望提高免疫腫瘤治療的有效性。他們發(fā)現(xiàn)，一種名為Yes-associated protein（YAP）的蛋白質(zhì)在抑制Tregs的抗腫瘤活性方面發(fā)揮了作用。相關(guān)論文發(fā)表在《Cancer Discovery》上。

YAP是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)YAP在肺癌、腸癌、卵巢癌、肝癌和前列腺癌中過(guò)量表達(dá)，可能起到腫瘤促進(jìn)因子的作用。研究者發(fā)現(xiàn)YAP在Tregs中也高度表達(dá)，于是在這項(xiàng)研究中使用了具有Treg特異性YAP缺陷的小鼠模型來(lái)探索YAP在Tregs中的作用。研究者進(jìn)而用YAP抑制劑verteporfin（VP）進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果顯示VP能使小鼠體內(nèi)的黑色素瘤體積減小。研究者還將VP與抗PD-1療法以及癌癥疫苗GM-Vac聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法比單藥療法展現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果。由于YAP和Tregs在許多人類腫瘤中都有擴(kuò)增，靶向YAP的療法有潛力在多種癌癥治療中得到應(yīng)用。Fan Pan博士的研究團(tuán)隊(duì)很看好YAP抑制劑有可能成為腫瘤免疫藥物，也表達(dá)了進(jìn)一步增強(qiáng)YAP活性，協(xié)助治療自身免疫性疾病的研究興趣。

5. 溶瘤病毒聯(lián)合PD-L1免疫療法，猛擊實(shí)體瘤！

近日，Vyriad宣布與德國(guó)默克（Merck KGaA）和輝瑞（Pfizer）公司合作，評(píng)估其溶瘤病毒Voyager-V1，聯(lián)合由德國(guó)默克和輝瑞協(xié)議共同開發(fā)的PD-L1抗體BAVENCIO?（avelumab），治療實(shí)體腫瘤的療效，這包括在一項(xiàng)1期臨床研究中治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的安全性與療效。

Vyriad是一家臨床階段的溶瘤病毒治療生物技術(shù)公司。溶瘤病毒是一種癌癥免疫治療方法，它利用天然的或者是經(jīng)過(guò)基因修飾的病毒制成，這類病毒可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)選擇性地復(fù)制，并殺死癌癥細(xì)胞，而不傷害正常組織。Voyager-V1（VSV-IFNβ-NIS）是基于Vyriad公司溶瘤水皰性口腔病毒（Vesicular Stomatitis Virus，VSV）和溶瘤麻疹病毒平臺(tái)開發(fā)的主要候選藥物，臨床前研究顯示其能夠在癌細(xì)胞中引起炎癥免疫反應(yīng)。Avelumab是全人源化的PD-L1單抗，已獲得FDA加速批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌（MCC）和接受過(guò)化療的局部性晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）。

6. Apexigen獲得7300萬(wàn)美元融資，推動(dòng)IO管線

加州生物技術(shù)公司Apexigen完成兩輪融資，共籌集了7300萬(wàn)美元。其中B輪1500萬(wàn)美元融資由Decheng Capital領(lǐng)投，而C輪5800萬(wàn)美元融資由3E Bioventures Capital，Virtus Inspire Ventures和SV Tech Ventures領(lǐng)投。

Apexigen現(xiàn)階段的核心產(chǎn)品是靶向CD40的腫瘤免疫療法抗體APX005M。本輪融資將會(huì)用于推進(jìn)APX005M的臨床試驗(yàn)以及公司其他產(chǎn)品線的研究與開發(fā)。目前，APX005M在針對(duì)不同的適應(yīng)癥開展多個(gè)臨床試驗(yàn)。其中8項(xiàng)臨床試驗(yàn)既可作為單藥治療，也可與其他PD-1單抗藥物聯(lián)合使用。今年6月，APX005M與PD-1抑制劑Opdivo和BMS-Five Prime的研究性藥物CSF1R抗體cabiralizumab聯(lián)合，治療經(jīng)過(guò)檢查點(diǎn)抑制劑初治后失敗的非小細(xì)胞肺癌患者，該藥物還在兒童腦瘤，食管癌、胰腺癌和其他實(shí)體腫瘤中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

參考資料：

[1]  百時(shí)美施貴寶歐狄沃三季度即將登陸中國(guó).Retrieved August 11, 2018,from https://www.prnasia.com/story/219470-1.shtml

[2]  BeiGene Initiates New Phase 3 Trial of Anti-PD-1 Antibody Tislelizumab Combined with Chemotherapy as First-line Treatment for Patients with Advanced Squamous Non-Small Cell Lung Cancer in China. [1]  Retrieved August 9, 2018, https://www.biospace.com/article/releases/beigene-initiates-new-phase-3-trial-of-anti-pd-1-antibody-tislelizumab-combined-with-chemotherapy-as-first-line-treatment-for-patients-with-advanced-squamous-non-small-cell-lung-cancer-in-china/?s=89

[3]  MSK Scientists Build "Armored" CAR T Cells to Smite Solid Tumors. Retrieved August 14, 2018, from https://www.mskcc.org/blog/msk-scientists-build-armored-car-cells-smite-solid-tumors

[4]  Boosting cancer immunotherapy by switching off a protein. Retrieved Aug 07, 2018, from https://www.fiercebiotech.com/research/boosting-cancer-immunotherapy-s-power-by-switching-off-a-protein

[5]  Vyriad Announces Collaboration with Merck KGaA, Darmstadt, Germany, and Pfizer to Evaluate Oncolytic Virus, Voyager-V1, in Combination with Anti-PD-L1 Antibody, Avelumab, in Phase 1 Clinical Study for Metastatic Colorectal Cancer. Retrieved Aug 03, 2018, From https://www.biospace.com/article/releases/vyriad-announces-collaboration-with-merck-kgaa-darmstadt-germany-and-pfizer-to-evaluate-oncolytic-virus-voyager-v1-in-combination-with-anti-pd-l1-antibody-avelumab-in-phase-1-clinical-study-for-metastatic-colorectal-cancer/

[6]  Quick-fire fundraisings give Apexigen $73M for I-O push. Retrieved Aug 8, 2018, From https://www.fiercebiotech.com/biotech/quick-fire-fundraisings-give-apexigen-73m-for-i-o-push