中國細(xì)胞免疫療法投資交易之“最”

2017年，美國FDA批準(zhǔn)諾華Kymriah和吉利德（Kite）Yescarta的上市，拉開了細(xì)胞免疫療法產(chǎn)業(yè)的元年。隨著細(xì)胞免疫療法在中國研發(fā)的快速發(fā)展，中國已然成為在細(xì)胞免疫療法臨床研究項(xiàng)目上與美國同列為全球研究的第一梯隊(duì)?？v觀細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域，從2014至今的合作及投融資事件可見，投融資并購、企業(yè)合作是國內(nèi)企業(yè)快速推進(jìn)研發(fā)產(chǎn)品、布局產(chǎn)品領(lǐng)域的主要手段。

由于CAR-T在血液系統(tǒng)癌癥中的治療效果十分出眾，因此細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的發(fā)展過程非常迅速，主要可分為企業(yè)與研發(fā)機(jī)構(gòu)合作期、融資合資發(fā)展期兩個(gè)階段。

? 企業(yè)與研發(fā)機(jī)構(gòu)合作期：主要發(fā)生在2014-2015年，例如2015年初，西比曼與解放軍總醫(yī)院開展CAR-T項(xiàng)目合作，全球范圍來看，這個(gè)時(shí)期主要集中在 2012至2015年期間，例如諾華、Celgene就已通過與研發(fā)機(jī)構(gòu)合作涉足到了細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域以及 Celgene與Bluebird、輝瑞與Cellectis之間的合作。

? 融合、合資發(fā)展期：在2016-2018年間，吉?jiǎng)P基因、科濟(jì)生物、西比曼、優(yōu)卡迪、宇研生物、斯丹賽（2018年再次獲得1.8億元B輪融資）、波睿達(dá)等CAR-T相關(guān)企業(yè)均進(jìn)行了多輪融資。與美國高舉高打進(jìn)行企業(yè)并購的階段不同，中國市場(chǎng)尚未出現(xiàn)巨額并購案例，取而代之的是中外合資公司成立，直接引進(jìn)成熟產(chǎn)品模式，例如藥明康德于2016年與Juno合資成立藥明巨諾，復(fù)星醫(yī)藥于2017與Kite合資成立復(fù)星凱特。由于中國尚無CAR-T治療產(chǎn)品獲批上市，因此目前第一梯隊(duì)站隊(duì)尚不明朗。國際上，自2015年開始，龍頭企業(yè)便以融資發(fā)展、企業(yè)并購的方式加速發(fā)展，例如Juno于2015年收購德國公司Stage CellTherapeutics以加強(qiáng)在細(xì)胞產(chǎn)業(yè)地位，并在同年與Celgene達(dá)成十年戰(zhàn)略合作以及Gilead以119億美元全資收購Kite Pharma，Celgene以90億美元全資收購Juno Therapeutics，這在其他領(lǐng)域是較為少見的，可見巨頭公司對(duì)此領(lǐng)域的重視。

中國細(xì)胞免疫療法交易榜單

Dendreon生物醫(yī)藥公司創(chuàng)建于1992年。2010年4月，美國 FDA正式批準(zhǔn)該公司旗下的Provenge用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性（激素難治性）前列腺癌，這是美國FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)及唯一的前列腺癌自體細(xì)胞免疫治療藥物。相較于其他前列腺癌療法，Provenge療效相當(dāng)，但安全性更好，對(duì)患者的副作用很小，且不排斥與其它療法同步進(jìn)行。2017年6月，三胞集團(tuán)以8.19億美元完成對(duì)Valeant旗下美國生物醫(yī)藥公司Dendreon的收購。2017年P(guān)rovenge全年銷售額達(dá)到3.31億美元，年利潤(rùn)大于1億美元，然而，完成收購的一年之后，Provenge再度易主，被南京新百以8.68億美元收購。截止2018年8月14日，Dendreon的市值為0.20億美元。

西比曼生物科技有限公司(CellularBiomedicine Group, NASDAQ: CBMG)成立于2009年，于2014年正式在美國納斯達(dá)克掛牌上市。西比曼在腫瘤免疫細(xì)胞治療開發(fā)方面，覆蓋嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)（CAR-T）和腫瘤治療性疫苗技術(shù)（GVAX疫苗Dendristim?），用于開發(fā)治療急性B淋巴細(xì)胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤以及晚期肺癌等實(shí)體瘤的細(xì)胞治療產(chǎn)品。2015年，西比曼以1,200萬人民幣收購解放軍總醫(yī)院韓為東教授組的4個(gè)CAR-T項(xiàng)目技術(shù)專利，并保留后續(xù)產(chǎn)品的優(yōu)先收購權(quán)，隨著產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度推進(jìn)，近三年西比曼完成了三次融資，累積融資額近1億美元。截止2018年8月14日，其市值為3.45億美元。

科濟(jì)生物是國內(nèi)專注于CAR-T免疫治療的創(chuàng)新型企業(yè)，開展了全球首個(gè)針對(duì) GPC3 靶點(diǎn)治療肝細(xì)胞癌的 CAR-T 臨床試驗(yàn)、針對(duì) EGFR/EGFRvIII 雙靶點(diǎn)治療膠母細(xì)胞瘤的 CAR-T 的臨床試驗(yàn)，針對(duì) Claudin18.2 靶點(diǎn)治療胃癌、胰腺癌的 CAR-T 的臨床試驗(yàn)。此外公司還開展了人源化 CD19 CAR-T 治療白血病及淋巴瘤臨床研究，以及全人BMCA CAR-T治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究。科濟(jì)生物分別在2014年、2016年及2018年進(jìn)行融資，累計(jì)融資金額約7000萬美元，公司估值尚未公開。

2018年3月藥明巨諾宣布宣布完成9000萬美元A輪融資，通過充分發(fā)揮Juno公司國際領(lǐng)先的技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，結(jié)合藥明康德集團(tuán)豐富的本地市場(chǎng)經(jīng)驗(yàn)、世界一流的研發(fā)生產(chǎn)能力，以及廣泛的業(yè)務(wù)合作網(wǎng)絡(luò)，藥明巨諾已成功將巨諾公司的產(chǎn)品和技術(shù)平臺(tái)引入中國國內(nèi)。其領(lǐng)先CAR-T產(chǎn)品 JWCAR029 （針對(duì)CD-19 靶點(diǎn)治療復(fù)發(fā)難治淋巴瘤和白血?。┮言趪沂称匪幤繁O(jiān)督管理總局（CFDA）成功申報(bào)IND，并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。目前，藥明巨諾已建立一個(gè)符合國際標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量體系的臨床GMP生產(chǎn)設(shè)施，并組建了一支在生物醫(yī)藥領(lǐng)域富有經(jīng)驗(yàn)的領(lǐng)軍團(tuán)隊(duì)。

2016年4月11日，藥明康德與Juno Therapeutics宣布在中國建立上海藥明巨諾生物科技有限公司(JW BiotechnologyCo. Ltd)，利用嵌合抗原受體技術(shù)(CAR-T)和T細(xì)胞受體(TCR)技術(shù)為血液腫瘤和實(shí)體腫瘤病人開發(fā)創(chuàng)新的細(xì)胞免疫療法。根據(jù)協(xié)議，藥明康德和Juno公司將對(duì)新成立的藥明巨諾擁有同等股權(quán)。藥明巨諾實(shí)現(xiàn)發(fā)展里程碑后有權(quán)選擇Juno產(chǎn)品線在中國進(jìn)行開發(fā)和商業(yè)化；為此Juno公司將獲取相應(yīng)預(yù)付款或相當(dāng)股權(quán)、里程款以及銷售提成。

2017年1月10日，復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)擬投資不超過等值8,000萬美元與Kite共同設(shè)立復(fù)星醫(yī)藥凱特生物科技(中國)有限公司。新公司將獲得Kite就其研發(fā)的KTE-C19于中國的商業(yè)化權(quán)利以及后續(xù)產(chǎn)品授權(quán)許可的優(yōu)先選擇權(quán)；新公司將根據(jù)KTE-C19的研發(fā)進(jìn)展及市場(chǎng)情況向Kite支付3,500萬美元的里程碑付款；新公司就后續(xù)產(chǎn)品將支付給Kite的全部費(fèi)用預(yù)計(jì)為14,000萬美元。

2017年12月，強(qiáng)生旗下制藥公司Janssen Biotech, Inc.（“楊森”）宣布與金斯瑞生物科技公司的子公司Legend Biotech USAInc.和南京傳奇正式簽訂全球化合作協(xié)議，共同開發(fā)、生產(chǎn)和銷售LCAR-B38M。根據(jù)協(xié)議，南京傳奇公司將授予楊森公司全球許可，與其專家團(tuán)隊(duì)共同開發(fā)和商業(yè)化治療多發(fā)性骨髓瘤的LCAR-B38M。楊森公司將記錄大中華區(qū)以外的全球凈銷售額。公司間已簽訂50/50的費(fèi)用/利潤(rùn)分配協(xié)議；僅在大中華區(qū)，楊森公司和傳奇公司費(fèi)用/利潤(rùn)分配協(xié)議為30/70。楊森公司將支付3.5億美元的預(yù)付款，未來將根據(jù)具體研發(fā)成果、注冊(cè)及銷售里程碑追加支付款項(xiàng)。在該領(lǐng)域，強(qiáng)生擁有MM的一、四線療法藥物，與南京傳奇的合作，有望進(jìn)一步豐富強(qiáng)生在MM領(lǐng)域的產(chǎn)品線。截止2018年8月14日，金斯瑞（南京傳奇暫未上市）市值為304.17億元人民幣。