糖尿病克星：天然產(chǎn)物研究的經(jīng)典傳奇

對天然產(chǎn)物進行衍生優(yōu)化，不僅可以通過改變化合物的溶解度、穩(wěn)定性等理化性質(zhì)來改善其體內(nèi)動態(tài)規(guī)律，還可以提高其作為藥物的活性與選擇性，并降低人體毒性。天然產(chǎn)物作為藥物半合成的前體、藥物化學合成的模板為藥物設計提供了廣闊的思路。

二甲雙胍(Dimethylbiguanide，metformin)是一種天然產(chǎn)物的衍生化合物，也是治療2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的基礎藥物，其發(fā)現(xiàn)源自人們對草藥山羊豆與天然產(chǎn)物山羊豆堿的長期研究探索。自1957 年上市后，二甲雙胍已歷經(jīng)60年，至今仍作為一線藥物在臨床廣泛使用，其多種降糖外作用也不斷被發(fā)現(xiàn)并證實，作為一種經(jīng)濟、安全、有效的經(jīng)典藥物，它始終不曾離開醫(yī)藥工作者和科學家的視野，并得到了越來越多的關注。

在中世紀的歐洲，人們已經(jīng)將山羊豆的地上部分作為草藥用于緩解多尿，這正是糖尿病典型癥狀之一，在畜牧業(yè)中這種植物還被用于牲畜催乳。17世紀， 英國植物學家、醫(yī)師Nicholas Culpeper(1616-1654年)提出山羊豆有抗糖尿病的功效，他的觀點引起了英國醫(yī)學界的關注并廣為傳播。19世紀，山羊豆曾被作為牧草引入美國，但人們很快發(fā)現(xiàn)其對牲畜具有很強的毒性，甚至能夠致死，因此被列入美國《聯(lián)邦有害雜草名單》(Federal Noxious Weed List)，同時山羊豆對人體也存在危害。在這一時期，人們發(fā)現(xiàn)山羊豆中含有大量胍類化合物，這是一類含3個N原子、堿性極強的小分子物質(zhì)。通過動物實驗，科學家發(fā)現(xiàn)胍類物質(zhì)具有降血糖功效，這一成果曾在1918年發(fā)表，但由于胍類物質(zhì)毒性較強，研究者開始將注意力轉(zhuǎn)向山羊豆中的另一種化合物，即山羊豆堿。

1914年，法國科學家Tanret首先從山羊豆種子中提取得到山羊豆堿(Galegine)，并對這一生物堿進行了初步研究；1923年英國愛丁堡的Barger和White 確定了山羊豆堿的化學結(jié)構(gòu)；1925 年，德國科學家Sp?th 與Spitzy完成了山羊豆堿的化學合成；1927 年，Tanret 繼續(xù)對山羊豆堿進行了藥理研究，在實驗動物(兔與犬)身上山羊豆堿表現(xiàn)出持續(xù)的降血糖作用和嚴重毒性反應；同年，德國科學家Müller 和Reinwein 發(fā)表了山羊豆堿人體臨床試驗結(jié)果，3 名受試者服用山羊豆堿后均可見血糖降低，血糖正常者降血糖效果較弱，而糖尿病人血糖降低效果較為明顯。此后，許多學者對改善山羊豆堿的用藥安全性進行了研究與探索，也取得了一些進展。但總體而言，因山羊豆堿治療效果的差異性以及作用時間較短，限制了其在糖尿病治療中的臨床應用。

在這一時期，科學家們合成出許多胍類衍生物，以期從中得到安全有效的治療糖尿病藥物。1926 年，F(xiàn)rank 等報道了一種雙胍類化合物十烷雙胍的降血糖活性，同年德國先靈(Schering)公司將其推上市場，商品名為Synthalin A。為了降低其毒性，先靈公司的另一產(chǎn)品十二烷雙胍很快問世，商品名為Synthalin B，雖然活性與安全性均有所改善，但其毒性卻是始終無法消除的一個嚴重問題。盡管如此，Synthalin A 直到20 世紀30年代初才退出臨床應用，而Synthalin B 在德國的使用則一直持續(xù)到了20 世紀40 年代中期。

二甲雙胍誕生于1922 年，愛爾蘭化學家Werner和Bell 首先制備得到了這一化合物；數(shù)年后，人們通過動物實驗驗證了其降糖活性，二甲雙胍在動物體內(nèi)也并未表現(xiàn)出毒性，但當時并未對其進行人體試驗。與此同時，胰島素被發(fā)現(xiàn)并用于臨床，成為當時治療糖尿病的明星藥物，人們曾一度認為通過使用胰島素將徹底終結(jié)糖尿病，在這樣的情況下，二甲雙胍和其他胍類衍生物自然很難得到研究者足夠的重視。

二甲雙胍重歸人們視野時，已經(jīng)又過去了近20年時間。1949 年，菲律賓醫(yī)生Garcia認為二甲雙胍具有抗感染、抗病毒、抗瘧疾與退熱、止痛作用，并將其用于治療流感，同時發(fā)現(xiàn)其能夠降低患者血糖且未引起其他不良反應。

真正使二甲雙胍獲得重視的關鍵人物當屬法國糖尿病學家Sterne。他早年求學時曾研究過山羊豆堿的降血糖作用，1956 年在法國醫(yī)藥公司Aron Laboratories 與Laennec 醫(yī)院供職時就對雙胍類藥物的降糖功效進行了研究，1957 年Sterne通過臨床試驗證實了二甲雙胍的降血糖功效，并為二甲雙胍起名為“Glucophage”，意為“噬葡萄糖者(Glucose eater)”，此名稱使用至今。這一成果很快引起了醫(yī)學界的關注，同年二甲雙胍開始作為胰島素的替代藥物在法國上市用于治療T2DM，1958年二甲雙胍在英國獲得使用批準，1972 年又成功在加拿大上市。就在此時，另外2 種雙胍類藥物開始登場。1957年，美國維生素公司的Ungar 、Freedman 與Shapiro 發(fā)現(xiàn)了苯乙雙胍(Phenformin)，并報道了其降血糖效果的臨床試驗結(jié)果；1958 年Mehnert 與Seitz報道了丁雙胍(Buformin)的研究結(jié)果。美國汽巴-嘉基(Ciba-Geigy)公司很快將苯乙雙胍推上市場，商品名為DBI，而丁雙胍也在德國成功上市，商品名為Silubin。由于苯乙雙胍降糖效果較強，因此風靡一時，相比之下二甲雙胍僅在法國得到應用，當時并未獲得更多關注。1968 年，美國大學聯(lián)合糖尿病研究計劃的結(jié)果顯示，苯乙雙胍可增加心血管疾病的病死率，70年代苯乙雙胍導致乳酸中毒的風險被美國科學家發(fā)現(xiàn)，其并發(fā)癥致死率很高，從1973 年起苯乙雙胍的銷量開始減少，1976 年美國FDA 對苯乙雙胍提出退市建議，并于1977 年正式啟動法律程序，至1978 年底苯乙雙胍在美國退市。由于同為雙胍類化合物，二甲雙胍也受到了這一不良反應事件的嚴重影響，再次陷入了艱難處境之中。

當人們對二甲雙胍還持有偏見的時候，關于這一藥物認知的最終改變已經(jīng)伴隨著科學思維的變革悄然而生。當前，循證醫(yī)學的觀念深入人心，其思想的實踐為科學研究與臨床治療提供了大量的實證依據(jù)，不僅極大地影響了世界各國的與科研、醫(yī)療活動與衛(wèi)生決策，也使人們對疾病、藥物與醫(yī)療的認識發(fā)生了革命性的改變。雖然循證醫(yī)學的概念20 世紀90 年代才正式被提出，但是一些長時間、大樣本、多中心、隨機對照的大型臨床研究其實在此前很早就已經(jīng)開始進行了。

一般認為，循證醫(yī)學方法完整應用于臨床實踐研究的起步標志之一就是在糖尿病研究領域著名的“英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)”計劃，這項計劃由英國牛津大學Turner 教授與Holman 教授主持，從1976 年開始設計籌備，于1977 年正式啟動，對英國23 個臨床試點5102 名T2DM 患者(發(fā)表研究報告中選取患者人數(shù)為3867)進行了研究，整個過程至1997 年結(jié)束，共持續(xù)20 年，是迄今為止時間最長的一次醫(yī)學研究，也是糖尿病治療研究乃至人類醫(yī)學史上一座劃時代的里程碑。1998年，UKPDS 官方報告在英國著名醫(yī)學雜志《柳葉刀》(Lancet)上發(fā)表，其中通過大量的臨床實驗充分肯定了二甲雙胍的降血糖作用，同時其心血管保護效果也得到證實。這一報告為此后世界范圍內(nèi)糖尿病的防治規(guī)范和指南的制定帶來了深遠的影響，也推動二甲雙胍成為治療T2DM的一線藥物。1994 年，美國FDA批準二甲雙胍用于治療T2DM，1995 年由百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Co.)生產(chǎn)正式在美國上市。

2017 年正值二甲雙胍上市60 周年，當拋開“經(jīng)典藥物”、“金標準”這些光環(huán)，僅是循著時間的脈絡重新審視二甲雙胍這一藥物的發(fā)展歷程也會給科研工作者帶來思考與啟示。

在經(jīng)驗醫(yī)學時代，人們從長期實踐中發(fā)現(xiàn)了山羊豆的藥用功效，隨著近代天然藥物化學與生物學的發(fā)展，山羊豆堿這一單體化合物又被提取獲得，它與胍類化合物的降血糖作用也隨后得到了證實。雖然二甲雙胍不是直接源于自然界的天然產(chǎn)物，但是如果沒有人們對天然產(chǎn)物山羊豆堿的研究積累與長期關注，可能就沒有20 世紀初胍類化合物的研究熱潮，二甲雙胍作為衍生物而問世及此后的研發(fā)與上市也就更無從談起。天然產(chǎn)物來源廣泛、結(jié)構(gòu)復雜，其中蘊藏著豐富的活性與多樣的藥用可能，作為自然界對人類的饋贈，天然產(chǎn)物即使不能直接成為藥物，也往往能啟發(fā)研究者的思維，給他們指導方向，從另一角度為科研提供重要幫助。通過結(jié)構(gòu)修飾、化學合成等手段得到天然產(chǎn)物衍生化合物，也是獲得理想藥物的常用手段，從山羊豆到二甲雙胍的研究歷程就是一個很好的例證。

二甲雙胍的發(fā)展歷程時間線

在二甲雙胍的發(fā)展歷史上，臨床試驗的研究結(jié)果扮演了重要的角色。正是1957 年Sterne 的臨床試驗結(jié)果促成了二甲雙胍的上市，又是UGDP 等臨床研究結(jié)果使其受到了雙胍類藥物不良反應報道的波及，而最終使二甲雙胍得到肯定的也是UKPDS 的大量臨床試驗結(jié)果。這些由各國政府相關部門組織的長時間、大樣本的臨床研究，是醫(yī)學從經(jīng)驗階段發(fā)展到循證階段的必然產(chǎn)物，其重要成果之一就是讓二甲雙胍這樣安全有效的藥物得到真正的認可。

參考資料

1 Alu??ík ?, Paluch Z. Metformin: The past, presence, and future [J]. MinervaMed, 2015, 106(4): 233-238.

2 徐 悅, 程杰飛. 基于天然產(chǎn)物衍生優(yōu)化的小分子藥物研發(fā)

3 母義明, 紀立農(nóng), 寧光等. 二甲雙胍臨床應用專家共識