多篇文章解讀聚焦癌細(xì)胞代謝 有望治療多種癌癥！

近年來，科學(xué)家們通過大量研究發(fā)現(xiàn)，精準(zhǔn)靶向作用癌細(xì)胞的代謝過程或有望尋找到治療癌癥的新方法，本文中，小編就對相關(guān)重要研究進(jìn)行整理，分享給大家！

【1】Nature：重大發(fā)現(xiàn)！發(fā)現(xiàn)促進(jìn)癌癥存活的新代謝開關(guān)

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒童醫(yī)學(xué)中心研究所(CRI)的研究人員鑒定出一種新的代謝途徑，這種途徑在對正常細(xì)胞是致命性的條件下協(xié)助癌細(xì)胞生長繁殖。相關(guān)研究結(jié)果于2016年4月6日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Reductive carboxylation supports redox homeostasis during anchorage-independent growth”。

論文通信作者、德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒科遺傳學(xué)與代謝部門主任Ralph DeBerardinis博士說，“人們長期認(rèn)為如果我們能夠靶向腫瘤特異性的代謝途徑，那么就有可能開發(fā)出一種有效地治療癌癥的方法。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)兩種非常不同的代謝過程以細(xì)胞適應(yīng)與癌癥惡化相關(guān)性應(yīng)激（stress associated with cancer progression）所特別需要的方式相關(guān)聯(lián)起來?！?/span>

這項(xiàng)研究揭示出癌細(xì)胞利用兩種已知的代謝途徑---戊糖磷酸途徑（PPP）和克雷布斯循環(huán)（Krebs cycle， 也稱作檸檬酸循環(huán)）---的替代途徑抵抗毒性分子。這些毒性分子是通過氧化應(yīng)激殺死細(xì)胞的活性氧（ROS）。

【2】Leukemia：如何利用促進(jìn)癌細(xì)胞生長轉(zhuǎn)移的代謝過程抑制癌細(xì)胞？

癌細(xì)胞的代謝狀態(tài)會(huì)產(chǎn)生控制細(xì)胞增殖的信號(hào)。德國生物學(xué)家、諾獎(jiǎng)得主Otto H. Warburg在1920s就發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可以從根本上改變其代謝狀態(tài)，這個(gè)過程叫做Warburg效應(yīng)，這個(gè)效應(yīng)一直沒被重視，直到最近的腫瘤研究才發(fā)現(xiàn)這個(gè)效應(yīng)對惡性腫瘤的形成至關(guān)重要。Richard Moriggl及其同事在Leukemia上發(fā)表文章表示：促癌因子STAT5可以整合促進(jìn)致癌轉(zhuǎn)化的代謝信號(hào)。因此這些來自路德維希玻爾茲曼癌癥研究所的研究人員也許發(fā)現(xiàn)了一個(gè)治療癌癥的新靶標(biāo)。

STAT5控制血細(xì)胞的成熟及分化。它在血細(xì)胞發(fā)展過程中被酪氨酸磷酸化激活，可以隨意控制一些基因的開關(guān)。正常細(xì)胞中STAT5的活化是很短暫的，但是依賴STAT5的癌細(xì)胞則會(huì)通過長期磷酸化產(chǎn)生持續(xù)的STAT5激活信號(hào)，這會(huì)導(dǎo)致STAT5控制的基因表達(dá)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致細(xì)胞不受控制的分裂，最終導(dǎo)致依賴STAT5的白血病。

2018年9月14日，由生物谷主辦的“2018代謝組學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研討會(huì)”將在南京召開。本次會(huì)議邀請了復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院唐惠儒教授、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院張金蘭教授、山西大學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心秦雪梅主任、邁維代謝首席科學(xué)家羅杰教授等國內(nèi)知名嘉賓。

【3】Nature子刊：“餓死”癌細(xì)胞又有新招！從氨基酸代謝入手

早前，探索君曾報(bào)道過一種廉價(jià)感冒藥被證實(shí)有望“餓死”癌細(xì)胞。如今Nature Medicine雜志上又提供了一種通過阻斷營養(yǎng)而消滅癌細(xì)胞的“妙招”：科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)一種新型的化合物，能夠切斷腫瘤氨基酸代謝通路，從而抑制腫瘤生長。

“不同于正常的健康細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞需要特別的代謝需求。” 研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、文章通訊作者Charles Manning認(rèn)為，“這些額外需求讓科學(xué)家們有機(jī)會(huì)借助化學(xué)、放射學(xué)、分子成像等形式發(fā)現(xiàn)潛在的癌癥診療手段。”

他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)找到了一種新型的小分子化合物，能夠阻止癌細(xì)胞吸收必須的營養(yǎng)物質(zhì)——谷氨酰胺（Glutamine），從而抑制腫瘤的生長。

【4】Nat Med重磅！精準(zhǔn)靶向氨基酸代謝，讓癌細(xì)胞餓到不能自理！

來自范德華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（VUMC）的研究人員首次表明一種可以抑制谷氨酰胺攝取的小分子抑制劑可以使腫瘤細(xì)胞饑餓并阻止其生長。

他們的突破性發(fā)現(xiàn)于近日發(fā)表在Nature Medicine上，為開發(fā)靶向癌細(xì)胞代謝的顛覆性療法奠定了基礎(chǔ)。

“癌細(xì)胞呈現(xiàn)出獨(dú)特的代謝特性，使得我們可以從生物學(xué)上區(qū)分它們，”研究通訊作者、范德華分子探針中心的Charles Manning博士說道?！澳[瘤細(xì)胞獨(dú)特的代謝特點(diǎn)給我們帶來了很多使用化學(xué)、放射化學(xué)和分子影像開發(fā)新型診斷和治療方法的機(jī)會(huì)?！?/span>

谷氨酰胺是細(xì)胞多種功能必不可少的必需氨基酸，包括生物合成、細(xì)胞信號(hào)和保護(hù)免受氧化應(yīng)激傷害等。由于癌細(xì)胞比正常細(xì)胞分裂更快，因此它們需要更多的谷氨酰胺。

一個(gè)叫做ASCT2的蛋白石是將谷氨酰胺運(yùn)輸?shù)桨┘?xì)胞內(nèi)的主要運(yùn)輸體。ASCT2水平升高與多種癌癥預(yù)后較差有關(guān)系。而沉默癌細(xì)胞的ASCT2可以產(chǎn)生顯著的抗癌效應(yīng)。

【5】Cell子刊：利用癌細(xì)胞特異性的代謝攻擊癌癥

癌細(xì)胞有它們自己獨(dú)特的增殖方式，涉及一種精明的在幾乎所有癌癥類型中但不在正常的細(xì)胞中觀察到的代謝重編程。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員查明了這種現(xiàn)象背后的一種關(guān)鍵機(jī)制，從而有可能導(dǎo)致人們開發(fā)出新的治療機(jī)會(huì)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年10月11日那期Cell Reports期刊上，論文標(biāo)題為“Addiction to Coupling of the Warburg Effect with Glutamine Catabolism in Cancer Cells”。

研究人員首次證實(shí)導(dǎo)致癌癥的突變?nèi)绾慰刂坪透淖儼┘?xì)胞進(jìn)行生物合成和復(fù)制的方式。這一發(fā)現(xiàn)是羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心生物化學(xué)與生物物理學(xué)系副教授Joshua Munger博士實(shí)驗(yàn)室和生物醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系主任Hucky Land博士實(shí)驗(yàn)室密切合作的結(jié)果。

Munger說，“體內(nèi)的每個(gè)組織或細(xì)胞類型具有不同的代謝需求，但是當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，它們的代謝以非常不同于正常細(xì)胞的方式發(fā)生改變。能夠鑒定出這些差異是開發(fā)治療靶標(biāo)的關(guān)鍵。”

【6】Cancer Dis：靶向癌細(xì)胞代謝途徑 用老藥物實(shí)現(xiàn)特異性治療

來自美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物可以阻斷攜帶某種致癌突變的腫瘤內(nèi)的一條代謝途徑，該研究為侵襲性癌癥治療提供了新的可能。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cancer Discovery上。

研究人員發(fā)現(xiàn)PTEN基因的某個(gè)突變會(huì)導(dǎo)致腫瘤的一條代謝途徑發(fā)生改變，導(dǎo)致進(jìn)入該途徑的谷氨酰胺增加，加速DNA合成，引起細(xì)胞發(fā)生生長失控發(fā)生腫瘤。而得到FDA批準(zhǔn)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物leflunomide能夠阻斷該途徑中的一種酶，損傷通過該途徑合成的DNA，從而殺死攜帶這種PTEN突變的癌細(xì)胞，同時(shí)健康細(xì)胞不受損傷。

研究人員還將人類乳腺癌細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)來檢測leflunomide的作用效果。Leflunomide能夠顯著抑制小鼠體內(nèi)的乳腺腫瘤生長。

2018年9月14日，由生物谷主辦的“2018代謝組學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研討會(huì)”將在南京召開。本次會(huì)議邀請了復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院唐惠儒教授、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院張金蘭教授、山西大學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心秦雪梅主任、邁維代謝首席科學(xué)家羅杰教授等國內(nèi)知名嘉賓。

【7】Nat Cell Biol：我國科學(xué)家利用癌癥自己的代謝機(jī)制開發(fā)出一種新的腫瘤靶向系統(tǒng)

在一項(xiàng)新的研究中，來自中國蘇州大學(xué)、中國科技大學(xué)、中科院長春應(yīng)用化學(xué)研究所和美國伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校的研究人員利用癌細(xì)胞自己的代謝機(jī)制，發(fā)現(xiàn)一種新的腫瘤靶向方法：利用小分子糖標(biāo)記和靶向仍未充分了解的癌癥。這可能為治療對常規(guī)的靶向抗體不作出反應(yīng)的癌癥（如三陰性乳腺癌）打開大門。相關(guān)研究結(jié)果于2017年2月13日在線發(fā)表在Nature Chemical Biology期刊上，論文標(biāo)題為“Selective in vivo metabolic cell-labeling-mediated cancer targeting”。

靶向癌癥療法依賴于癌細(xì)胞表面上的特異性標(biāo)志物?？茖W(xué)家們能夠設(shè)計(jì)抗體來尋找這些標(biāo)志物和運(yùn)送治療試劑或顯像劑。然而，一些癌癥不適合利用這種療法加以治療，這是因?yàn)樗鼈內(nèi)狈晒┌邢虻谋砻鏄?biāo)志物。

Cheng教授說，“比如，我們想要靶向三陰性乳腺癌。這是一種致命性的乳腺癌，具有較低的存活率。迄今為止，我們沒有任何針對這種癌癥的靶向療法，這是因?yàn)樵谒谋砻嫔蠜]有我們在正常情形下能夠靶向的受體。我們的問題是，我們能夠構(gòu)建一種人工受體嗎？”

【8】Cell Stem Cell：脂質(zhì)代謝是癌干細(xì)胞的潛在致命弱點(diǎn)

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國普渡大學(xué)、西北大學(xué)和印第安納大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種代謝特征對啟動(dòng)腫瘤形成的“癌干細(xì)胞”的正常運(yùn)轉(zhuǎn)是至關(guān)重要的。他們也證實(shí)如何干擾卵巢癌中的這種代謝機(jī)制，從而抑制腫瘤生長。相關(guān)研究結(jié)果于2016年12月29日在線發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Lipid Desaturation Is a Metabolic Marker and Therapeutic Target of Ovarian Cancer Stem Cells”。

論文共同通信作者、普渡大學(xué)韋爾登生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院Ji-Xin Cheng教授說，“這些癌干細(xì)胞抵抗常規(guī)的療法，而且導(dǎo)致化療之后的腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)距離腫瘤轉(zhuǎn)移產(chǎn)生。理解它們的獨(dú)特特征和弱點(diǎn)將能夠開發(fā)出靶向療法，從而實(shí)現(xiàn)克服腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的終極目標(biāo)。”

這項(xiàng)新的研究著重關(guān)注利用抑制執(zhí)行一種被稱作脂質(zhì)分子“去飽和作用”的代謝過程所需的酶的活性來靶向癌干細(xì)胞。

【9】PLoS Comput Biol：科學(xué)家開發(fā)計(jì)算模型分析癌細(xì)胞代謝 為阻止癌癥轉(zhuǎn)移提供靶點(diǎn)

近日，來自冰島大學(xué)的研究人員構(gòu)建了一種計(jì)算模型，通過分析乳腺上皮細(xì)胞的代謝特點(diǎn)以及信號(hào)通路研究癌癥轉(zhuǎn)移，該研究或?qū)⒂兄陂_發(fā)具有細(xì)胞特異性的抗癌干預(yù)措施。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Plos Computational Biology上。

由于大部分乳腺癌都起源于乳腺上皮細(xì)胞，因此為了深入挖掘乳腺癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制，科學(xué)家們構(gòu)建了一種數(shù)學(xué)模型，分析乳腺上皮細(xì)胞的代謝特點(diǎn)。這種模型專門用于研究上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，該過程是癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中一個(gè)重要事件。

在上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中，一些信號(hào)通路的改變會(huì)影響代謝過程，其中一個(gè)關(guān)鍵通路變化就是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)生長，存活，增殖和分化的EGFR信號(hào)途徑發(fā)生的變化。EGFR信號(hào)經(jīng)常影響腫瘤細(xì)胞的代謝速率，控制癌癥進(jìn)展，因此該信號(hào)途徑發(fā)生紊亂是腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)標(biāo)志。