對于57歲的Mark Skinner先生來說，即便是一次尋常的飛機(jī)旅行也可能充滿著風(fēng)險(xiǎn)?！袄欣钭叩臅r(shí)候，你可能不小心扭了一下手腕，這就可能立刻引起出血，”他說：“或者你在走廊里走得好好的，卻突然被行李車撞了一下。”
Mark Skinner先生是一名律師，他曾經(jīng)是世界血友病聯(lián)盟（World Federation of Hemophilia）的主席，他本人也是一名血友病患者。這是很多血友病患者需要面對的生活。他們從小就被教育要避免大多數(shù)體育運(yùn)動(dòng)，找一個(gè)不需要太多體力活動(dòng)的職業(yè)，很多人因此住進(jìn)大城市，為了能夠更容易接受治療。
即便如此，大多數(shù)病情嚴(yán)重的患者最終會(huì)因?yàn)閮?nèi)出血出現(xiàn)永久性關(guān)節(jié)損傷，這通常會(huì)導(dǎo)致他們在年輕時(shí)就需要接受腳踝融合或髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)。大多數(shù)患者每天需要忍受因?yàn)槎啻纬鲅獛淼穆蕴弁础?/span>
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血友病是由于遺傳原因?qū)е麦w內(nèi)缺乏凝血因子的血液疾病?；颊哂捎跓o法凝血，因而非常容易出現(xiàn)各種出血。由于編碼凝血因子的基因在X染色體上，幾乎所有患者都是男性。最嚴(yán)重的患者每隔幾天就需要向體內(nèi)補(bǔ)充缺失的凝血蛋白，它們是凝血因子VIII或凝血因子IX。凝血因子注射讓他們不會(huì)因?yàn)榇蟪鲅ナ溃窃趦纱巫⑸渲g凝血蛋白的水平會(huì)下降。
即便定期注射，血友病患者仍然會(huì)有肌肉、關(guān)節(jié)甚至大腦無法控制的出血風(fēng)險(xiǎn)。他們必須非常謹(jǐn)慎。一旦出血發(fā)生，關(guān)節(jié)可能因?yàn)槌錆M血液而出現(xiàn)腫脹。即便出血停止了，關(guān)節(jié)可能因此受到損傷。
對于很多患者來說，他們認(rèn)為定期接受注射，為了預(yù)防出血而謹(jǐn)小慎微的生活將陪伴他們一生。
現(xiàn)在，研究人員相信，我們正在迎接一個(gè)新的時(shí)代！
“這是一個(gè)樂觀的時(shí)刻，”費(fèi)城兒童醫(yī)院的血液學(xué)家Lindsey A. George博士說。因?yàn)樵诮?jīng)過多年的失敗和挫折之后，治療血友病的基因療法開始在臨床試驗(yàn)中獲得成功。
不完美的成功
基因療法的目的是減少或者消除患者需要接受凝血因子注射的需求，并且降低出血事件發(fā)生的次數(shù)。根據(jù)患者類型的不同，醫(yī)生們會(huì)向他們體內(nèi)注入編碼不同基因的病毒載體。對于A型血友病患者，基因療法需要糾整編碼凝血因子VIII的基因中的變異導(dǎo)致的缺陷，而對于B型血友病患者來說，需要彌補(bǔ)的是編碼凝血因子IX的基因中的基因突變造成的蛋白缺失。
生物技術(shù)公司正在加快將基因療法帶給患者的努力。Spark Therapeutics公司和BioMarin Pharmaceutical公司正在進(jìn)行大規(guī)模的臨床3期試驗(yàn)。這兩個(gè)公司的初步臨床試驗(yàn)的結(jié)果并不完美。
接受BioMarin公司A型血友病基因療法治療的患者平均血液中因子VIII的水平達(dá)到正常值或者高于正常值，但是在接受治療后第二年，因子的平均水平降低到正常值的46％。
接受Spark公司B型血友病基因療法治療的患者血液中因子IX的平均水平只達(dá)到正常值的35％，但是這一水平在接受治療2年后的復(fù)查中依然保持穩(wěn)定。
好消息是這些凝血因子的水平已經(jīng)能使血液凝結(jié)，因?yàn)檎Ｖ当饶枰乃礁摺?/span>在經(jīng)過幾十年的等待和期盼之后，那些接受基因療法治療的患者正在努力適應(yīng)重新獲得的自由。
John Brissette先生是一名39歲的計(jì)算機(jī)用戶界面設(shè)計(jì)師。他說A型血友病一直占據(jù)著他的生活。
童年時(shí)的他一直渴望能和其他孩子一樣活躍，但是關(guān)節(jié)出血讓他時(shí)不時(shí)就需要拄著拐杖或者把胳膊用吊帶保護(hù)起來。
他會(huì)一下子因?yàn)槌鲅x開學(xué)校一個(gè)星期，然后才回到學(xué)校不久就因?yàn)橛忠淮纬鲅x開。他因?yàn)闊o法止住的流鼻血而感到尷尬。成年之后，他不得不接受踝骨融合手術(shù)。他的肘關(guān)節(jié)因?yàn)槎嗄陙淼亩啻纬鲅?，讓他受到慢性疼痛的困擾。
預(yù)見到未來只會(huì)帶來更多的痛苦和受傷，Brissette先生開始尋找基因療法的臨床試驗(yàn)。最終，他注冊參加了Spark公司的臨床試驗(yàn)。
在今年4月19日他接受了一次基因療法治療。他血液中因子VIII的水平從零上升到正常值的30％并且一直保持穩(wěn)定。
“我還沒有出現(xiàn)過一次淤青，還沒有出現(xiàn)過一次出血事件，”Brissette先生說。
自從接受治療后，他還沒有接受過任何凝血因子注射。
但是將一生經(jīng)驗(yàn)養(yǎng)成的謹(jǐn)小慎微的習(xí)慣放下仍然是件不容易的事。當(dāng)他試圖從事家務(wù)或者跟孩子一起跑來跑去的時(shí)候，他還不能完全擺脫他會(huì)出血的擔(dān)憂。
“我已經(jīng)變成了一個(gè)非常謹(jǐn)慎的人，”Brissette先生說。
一個(gè)幸運(yùn)的基因突變
起初，血友病似乎是基因療法的理想對象。
凝血蛋白在正常人血液中的水平差異很大，可能從平均值的50％到150％。治療這種疾病的基因療法不需要將凝血因子升高太多就能夠產(chǎn)生療效。而且研究人員已經(jīng)知道應(yīng)該將哪個(gè)基因引入到患者的肝細(xì)胞中，導(dǎo)致A型和B型血友病的基因早在上世紀(jì)80年代就被分離出來了。
但是基因療法的研發(fā)卻并不順利，直到10年前，倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London）的科學(xué)家們才觀察到第一個(gè)積極結(jié)果。他們用基因療法治療了10名B型血友病患者，成功將血液中的因子IX水平從正常值的2％提高到6％。時(shí)至今日，這些患者的凝血蛋白水平仍然保持在這一水平。
隨后科學(xué)家們碰到了意想不到的好運(yùn)，他們發(fā)現(xiàn)在意大利帕多瓦的一名男性攜帶著一個(gè)基因突變，這個(gè)突變讓他的細(xì)胞能夠生成正常水平12倍的因子IX。
研究人員意識(shí)到他們可以將這個(gè)攜帶突變的基因放進(jìn)病毒載體中，用它來治療B型血友病患者。這種方法的優(yōu)勢在于他們可以不需要使用那么多病毒載體，低劑量的病毒更不容易引起免疫系統(tǒng)對它們的攻擊。
“我們能夠?qū)┝拷档?倍，”Spark公司的總裁、血液學(xué)家Kathy High博士說。
“我們的第一位患者是一位23歲的護(hù)士。他的因子IX水平上升到正常值的30％而且已經(jīng)在那個(gè)水平維持了兩年，”她說。這位護(hù)士不再需要接受因子IX的注射，而且沒有出現(xiàn)任何出血事件。
A型血友病相對來說是個(gè)更大的挑戰(zhàn)。
用于攜帶基因進(jìn)入患者細(xì)胞的病毒載體稱為腺相關(guān)病毒，它們不能攜帶很大的基因，而編碼因子VIII的基因非常大。
經(jīng)過15年的努力，研究人員終于通過剪切掉因子VIII基因中不必要的部分，將這一基因縮小到能夠加載到病毒載體中的程度。
如今科學(xué)家和患者們已經(jīng)不滿足于將凝血因子水平只提高到正常值的6％?！拔业南敕ㄒ呀?jīng)隨著科學(xué)發(fā)展而進(jìn)步，”世界血友病聯(lián)盟的Skinner先生說。這些公司現(xiàn)在公布的結(jié)果在幾年前“似乎無法想像”，他補(bǔ)充道。
“這才是真正的奇跡”
生活在加拿大安大略省（Ontario）的59歲的Bill Konduros和54歲的Jay Konduros兄弟分別是一個(gè)機(jī)械車間的老板和一個(gè)面包師。他們以為時(shí)刻保持警惕和逐漸增加的殘疾將是他們此生的命運(yùn)。
血友病將“伴我一生”，Jay Konduros先生說。隨后他們加入了Spark公司治療B型血友病的基因療法的臨床試驗(yàn)。
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真正接受治療的經(jīng)歷可以說波瀾不驚，Jay Konduros先生回憶道。他走進(jìn)費(fèi)城的一家醫(yī)院，坐在一把椅子上接受了半個(gè)小時(shí)的靜脈輸液就完事了。
現(xiàn)在Jay Konduros血液中因子IX的水平達(dá)到正常值的50％，Bill的水平接近75％。他們自從接受基因療法治療之后都不再需要任何因子IX注射。
他們的生活發(fā)生了重大改變，這個(gè)事實(shí)至今仍讓他們難以接受。
“當(dāng)我碰到哪里或者扭傷了肌肉，我立刻回到了血友病患者的思想狀態(tài)，”Bill Konduros先生說：“我變得非常警惕，疼痛在擴(kuò)展么？疼痛有沒有搏動(dòng)感？”
5月份的一天，Jay摔了一跤，他的兩個(gè)手腕重重地撞在水泥地上，大腿左邊也被撞了一下，那個(gè)部位已經(jīng)因?yàn)檫^去的出血受過一次傷了。
他做了幾次深呼吸，告訴自己：“你沒事的，你會(huì)沒事的。”
但是他仍然很擔(dān)心，擔(dān)心災(zāi)難的發(fā)生。那天晚上，他進(jìn)行了自我檢查，似乎沒有地方受到了損傷。在第二天的凌晨他醒過來，再次緊張地對自己進(jìn)行檢查。
一切正常！他等了三天才打電話給他的兄長，告訴他：我現(xiàn)在是個(gè)摔了個(gè)小跤的正常人了。
“你聽過很多事被說成是奇跡，”Bill說：“我想我會(huì)說這才是真正的奇跡！”
參考資料：
[1] They Thought Hemophilia Was a ‘Lifelong Thing.’ They May Be Wrong.
Retrieved August 14, 2018, from https://www.nytimes.com/2018/08/13/health/hemophilia-gene-therapy.html?smid=tw-nythealth&smtyp=cur
[2] George, et al., (2018). Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-Activity Factor IX Variant. The New England Journal of Medicine, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708538
[3] Rangarajan, et al., (2018). AAV5–Factor VIII Gene Transfer in Severe Hemophilia A. The New England Journal of Medicine, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708483
