急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）是最具侵襲性的癌癥之一。雖然治療其它癌癥類型的創(chuàng)新療法不斷涌現(xiàn)，但是在過去40年里，對于大多數(shù)白血病患者來說，好消息并不多見。
近日在科學(xué)期刊《Cell》上發(fā)表的一篇科學(xué)研究中，耶路撒冷希伯來大學(xué)（Hebrew University of Jerusalem）的Yinon Ben-Neriah教授率領(lǐng)的研究團(tuán)隊開發(fā)出一種創(chuàng)新小分子藥物，它在急性白血病的小鼠模型中能夠達(dá)到50%的治愈率。
白血病細(xì)胞能夠生成多種多樣的蛋白，它們像一支配備完整的特種部隊，有的蛋白能夠?qū)鼓[瘤抑制基因（tumor suppressor gene）的作用，有的蛋白能夠促進(jìn)細(xì)胞的迅速增殖。聯(lián)合在一起，它們能夠保護(hù)腫瘤細(xì)胞不受化療藥物傷害，而且迅速生長。
目前，大多數(shù)白血病的靶向療法只能夠靶向白血病細(xì)胞表達(dá)的一個蛋白靶點(diǎn)。而在接受靶向療法治療時，白血病細(xì)胞會迅速激活其它信號通路，使細(xì)胞對這一療法產(chǎn)生抗性。于是白血病卷土重來。
而Ben-Neriah教授課題組的研究人員另辟蹊徑，他們通過對白血病細(xì)胞中表達(dá)的CDKIα和CDK7/9蛋白的晶體結(jié)構(gòu)的研究，開發(fā)出一種小分子抑制劑能夠“一石三鳥”，同時抑制這三種蛋白的功能。
▲CDKIα和CDK7/9抑制劑抗癌機(jī)制（圖片來源：參考資料[2]）
抑制CDKIα能夠激活腫瘤抑制基因p53，它可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。而致癌基因激活的超級增強(qiáng)子（super-enhancer）通常會激活包括MDM2、MCL1、和MYC在內(nèi)的一系列基因的表達(dá)來抑制p53基因的活性，防止細(xì)胞凋亡和加快細(xì)胞增殖。而這些超級增強(qiáng)子的特點(diǎn)是他們對CDK7/9蛋白的活性非常敏感。抑制CDK7/9蛋白活性可以抑制超級增強(qiáng)子的作用，從而讓腫瘤細(xì)胞對p53的作用更為敏感。
在多種小鼠AML模型中，該課題組研發(fā)的CDKIα和CDK7/9抑制劑不但能夠殺傷白血病腫瘤細(xì)胞，而且可以消滅白血病腫瘤干細(xì)胞。而后者是癌癥療法面對的重大挑戰(zhàn)，也是科學(xué)家們無法治愈急性白血病的主要原因之一。
“我們非常高興能夠看到只用一劑新藥就能達(dá)到的顯著變化，幾乎所有小鼠的白血病特征在一夜之間就消失了，”Ben-Neriah教授分享道。
▲一次口服新藥治療可以在一夜間清除白血病細(xì)胞（圖片來源：參考資料[1]）
BioTheryX公司最近從耶路撒冷希伯來大學(xué)獲得了這一藥物的開發(fā)權(quán)，與Ben-Neriah教授的課題組一起，他們正在向FDA申請進(jìn)行臨床1期試驗。
讓我們祝愿這款抗癌新藥早日實現(xiàn)它的潛力，為AML患者造福。
參考資料：
[1] For first time in 40 years, cure for acute leukemia within reach. Retrieved August 27, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-08/thuo-fft082418.php
[2] Minzel, et al., (2018). Small Molecules Co-targeting CKIα and the Transcriptional Kinases CDK7/9 Control AML in Preclinical Models. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.045
