有些癌癥細胞盡管最初能被藥物所抑制，但隨著對藥物產生抗性而再次生長。另一些癌癥細胞則擴增極快，乃至藥物的抑制作用無法表現出來。上周發(fā)表的兩篇科學論文通過針對癌癥的生存和擴增機制，為治療難治性腫瘤提供了潛在的新方法。
第一篇由辛辛那提大學俄亥俄分校的研究人員發(fā)表在《Cell Reports》上的文章，研究了細胞的“自噬”機理。自噬作用類似細胞的回收循環(huán)利用機制，廢物被運送到溶酶體進行消化降解，借此產生新能源。當營養(yǎng)和能量不足時，細胞就會啟動自噬作用，該作用可以被mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶標)和AMPK(AMP激活的蛋白質激酶)調節(jié)。
▲糖酵解(glycolysis)和氧化磷酸化(OXPHOS)的缺陷，對自噬有著相反的作用（圖片來源：參考資料[1])
研究發(fā)現細胞代謝中，糖酵解和氧化磷酸化的缺陷，對自噬有著相反作用。當代謝傾向于氧化磷酸化途徑時，線粒體代謝增強，引發(fā)自噬增強。這與mTOR抑制劑作為一種抗癌藥物，能增強線粒體代謝，引發(fā)癌細胞自噬的功能相符。線粒體復合體I是自噬啟動及幅度和持續(xù)時間的重要影響因子。線粒體復合體I缺陷可以抑制mTOR抑制劑引發(fā)的自噬。兩種可以抑制線粒體復合體I的糖尿病藥物——苯乙雙胍(phenoformin)和二甲雙胍(metformin)，也有類似的抑制作用。
辛辛那提大學俄亥俄分校血液病和腫瘤學副教授Carol Mercer博士表示：“我們的數據證明了代謝通路在自噬調節(jié)中的重要性，增加了我們對重要的癌癥臨床藥物的理解，并提出了增加或抑制自噬的新策略?！?/span>
在另一篇發(fā)表在《Nature Communications》的科學論文中，多倫多大學的研究人員則專注于研究名為NUAK2(又名SNARK，蔗糖非發(fā)酵類激酶)的一種AMPK激酶，在癌癥細胞增殖中的作用。
作者發(fā)現在部分人類膀胱癌患者中NUAK2水平升高，并與YAP/TAZ基因特征具有強相關性。研究進一步確認促進細胞非正常生長的致癌蛋白——轉錄因子YAP和TAZ，可以激活NUAK2蛋白的表達。YAP/TAZ是調節(jié)細胞和組織正常生長的重要河馬信號通路(Hippo pathway)的一部分。河馬信號通路因為可以控制器官大小，失控時能導致器官增殖到像“河馬”一樣異常巨大而被命名。在多數實體瘤中，由于未知機理導致河馬信號通路失活，轉錄因子YAP/TAZ則因此大量激活。YAP/TAZ在癌癥中非?；钴S，它可以進入細胞核結合DNA，激活促進細胞增殖的多個基因。
出人意料的是，NUAK2不僅是YAP/TAZ下游被激活基因中的一種，它還同時可以幫助更多的YAP/TAZ進入細胞核以結合DNA，從而促進細胞的異常生長。文章闡明NUAK2直接抑制LATS對YAP/TAZ的磷酸化，而YAP/TAZ的磷酸化幫助它們定位于細胞質，同時YAP/TAZ和AP-1導致的NUAK2激活是增強YAP/TAZ信號的必須環(huán)節(jié)。
進一步試驗表明，沉默NUAK2基因或藥物抑制NUAK2蛋白，可以阻止YAP/TAZ進入細胞核，從而打斷癌細胞不斷增殖的惡性循環(huán)。通過這些手段，研究人員可以在細胞培養(yǎng)實驗中抑制癌細胞生長，并在小鼠模型中縮小乳腺癌腫瘤。
▲YAP/TAZ的NUAK2正向前饋控制回路(圖片來源：參考資料[2])
盡管研究人員此前發(fā)現河馬途徑在許多癌癥類型中失活，但一直沒有找到靶向該途徑的藥物。此篇關于NUAK2的報道改變了這一點。這些發(fā)現確定了河馬信號通路中的一種正向前饋控制回路，也確立了NUAK2在加強YAP/TAZ致癌作用中的關鍵角色。研究結果表明，NUAK2是一個介入河馬信號通路的潛在靶點，為癌癥治療帶來了新的機會。
多倫多大學教授Liliana Attisano博士在一份聲明中表示：“在對膀胱癌的研究中，我們發(fā)現其中一部分患者的腫瘤中，特別是后期腫瘤中，NUAK2蛋白水平高?！毖芯咳藛T認為，可以通過檢測患者的腫瘤是否具有高水平的NUAK2，確立潛在目標患者群。
該團隊正在努力將他們開發(fā)的NUAK2蛋白抑制劑轉化為適于在動物中使用的藥物，準備進行進一步試驗驗證這一靶點。
參考資料：
[1]. Mercer, et al., (2018). Mitochondrial Complex I Activity Is Required for Maximal Autophagy. Cell Report. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.07.101
[2]. Attisano, et al., (2018). A feed forward loop enforces YAP/TAZ signaling during tumorigenesis. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05939-2
[3]. Thwarting cancer by targeting cell survival and growth. Retrieved August 31, 2018, from https://www.fiercebiotech.com/research/thwarting-cancer-by-targeting-cell-survival-and-growth
[4]. New way to break cancer's vicious cycle. Retrieved August 31, 2018, from https://www.sciencedaily.com/releases/2018/08/180829081336.htm
