過(guò)去，癌癥是眾人眼中的不治之癥。即使接受了放療化療，挨過(guò)了痛苦的毒副反應(yīng)，也只是稍微延長(zhǎng)一點(diǎn)點(diǎn)壽命。CART療法的出現(xiàn)讓很多人看到了希望，但它同樣面臨著很多難題……
步入21世紀(jì)以來(lái)，“精準(zhǔn)”成為了醫(yī)療行業(yè)追求的一大目標(biāo)。無(wú)論是基因檢測(cè)還是靶向遞藥都顯示出了對(duì)精準(zhǔn)的極高要求。在癌癥領(lǐng)域，CART療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）的出現(xiàn)亦是如此。2017 年以來(lái)，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)兩款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品Kymriah和Yescarta上市，就此開(kāi)啟了腫瘤免疫治療的新時(shí)代。
CART細(xì)胞療法是近年來(lái)發(fā)展非常迅速的一種新的細(xì)胞免疫治療技術(shù)，它將抗原抗體的高親和性和 T淋巴細(xì)胞的殺傷作用相結(jié)合，通過(guò)構(gòu)建特異性嵌合抗原受體，經(jīng)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)使 T淋巴細(xì)胞表達(dá)這種嵌合抗原受體，特異性地識(shí)別靶抗原從而殺傷靶細(xì)胞。
這聽(tīng)起來(lái)似乎非常美好，靶向殺傷癌細(xì)胞，避免了對(duì)正常細(xì)胞和組織的損傷，似乎能夠完美規(guī)避目前癌癥治療手段的弊端。近年來(lái)，相關(guān)治療方法已經(jīng)在血液病等領(lǐng)域開(kāi)始應(yīng)用。然而，新療法不可避免的會(huì)產(chǎn)生一些新的問(wèn)題。今天就來(lái)一起看一下CART療法面臨的問(wèn)題吧。
細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）
也稱“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。第一代 CART細(xì)胞問(wèn)世時(shí)，由于缺乏共刺激因子，T細(xì)胞增殖不足，細(xì)胞因子產(chǎn)生過(guò)少，缺乏抗腫瘤反應(yīng)。于是，科學(xué)家將CAR（嵌合抗原受體）進(jìn)行了改造，將傳遞第信號(hào)的CD28或41BB分子的活性域整合到CAR中，在抗腫瘤的同時(shí)完成自身擴(kuò)增，增加體內(nèi)存活時(shí)間。但是這種CART細(xì)胞輸注是把雙刃劍，改造后的增殖過(guò)度可引起致命性CRS。
CRS是免疫激活導(dǎo)致的炎性細(xì)胞因子的釋放，其發(fā)生機(jī)制為靜脈滴注 CART 后患者 T、B 淋巴細(xì)胞，自然殺傷（NK）/T 細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì)，如細(xì)胞因子、趨化因子，這些炎癥介質(zhì)引起的炎性反應(yīng)致組織損傷，甚至引起死亡?；颊吲R床表現(xiàn)可發(fā)生高熱、乏力、疲勞、肌痛、惡心、厭食、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、毛細(xì)血管滲漏、心功能不全、腎損害、肝衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血等癥狀。引發(fā)CRS的直接因素是超生理水平的炎性細(xì)胞因子?，F(xiàn)在，有學(xué)者根據(jù)之前處理T細(xì)胞治療相關(guān)CRS的經(jīng)驗(yàn)，提出了一套用于對(duì)CRS嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)的 5 級(jí)系統(tǒng)，并根據(jù)相應(yīng)級(jí)別提供了各自的治療選擇，以使患者致命危險(xiǎn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)最小化，同時(shí)最大化 CART治療效果。
目前，關(guān)于細(xì)胞因子風(fēng)暴造成的不良反應(yīng)，解決方案主要有：使用糖皮質(zhì)激素來(lái)藥物（如甲潑尼龍）；使用靶向阻斷上調(diào)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的藥物（如托珠單抗）；引入自殺基因，其基因產(chǎn)物會(huì)在無(wú)其他活性藥物作用時(shí)表現(xiàn)出細(xì)胞毒性致表達(dá)該基因的 CAR-T細(xì)胞被選擇性清除，避免CAR-T細(xì)胞潛在的毒性反應(yīng)等等。目前，相關(guān)自殺基因已在研究中。
脫靶效應(yīng)
腫瘤表面的抗原可分為相關(guān)性抗原（TAA）和特異性抗原（TSA）兩類。傳統(tǒng)CART細(xì)胞一般只能識(shí)別一種抗原。由于CART細(xì)胞普遍識(shí)別的TAA抗原并非腫瘤細(xì)胞所獨(dú)有，它們與非腫瘤組織靶抗原接觸時(shí)便會(huì)引起所謂的“脫靶現(xiàn)象”。這種不良反應(yīng)可以從輕微的單系別缺乏如B細(xì)胞再生障礙性貧血到嚴(yán)重的不良反應(yīng)如死亡，影響范圍包括胃腸道、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等。
小貼士：目前大多數(shù)針對(duì)重要組織不表達(dá)或相對(duì)可損耗組織表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）。其中, 關(guān)于針對(duì) CD19、CD20和 CD22為靶抗原的CART細(xì)胞治療B細(xì)胞惡性腫瘤的研究最多，原因是即便損傷了成熟B細(xì)胞，也只是暫時(shí)、可恢復(fù)的。
為了避免脫靶效應(yīng)的影響，有科學(xué)家設(shè)計(jì)了一種識(shí)別雙抗原的CART細(xì)胞，首先CART細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞A抗原并激活細(xì)胞內(nèi)CAR編碼序列表達(dá)，CAR表達(dá)后其表面的單鏈抗體再識(shí)別腫瘤細(xì)胞的B抗原，從而激活CART細(xì)胞并殺傷腫瘤細(xì)胞。這些靶向雙抗原的CART細(xì)胞可以殺傷表達(dá)雙抗原的腫瘤細(xì)胞，使殺傷更為精準(zhǔn)，同時(shí)避免了“脫靶效應(yīng)” 的發(fā)生。Cao 等還設(shè)計(jì)了一種雙結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)換器，轉(zhuǎn)換器一端連接CART細(xì)胞表面的單鏈抗體、另一端連接腫瘤細(xì)胞表面的抗原。通過(guò)使不同轉(zhuǎn)換器與不同抗原結(jié)合， 達(dá)到利用單一CART細(xì)胞治療多種腫瘤和識(shí)別腫瘤細(xì)胞多個(gè)靶點(diǎn)的目的，從而使CART治療更為精準(zhǔn)、可控。
神經(jīng)毒性
神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)在接受CD19特異性T細(xì)胞治療的患者中已有報(bào)道，包括精神錯(cuò)亂、譫妄、表達(dá)性失語(yǔ)、遲鈍、肌陣攣、癲癇發(fā)作等，在應(yīng)用雙特異性T細(xì)胞結(jié)合蛋白治療患者中也有類似事件。目前機(jī)理未知。
細(xì)胞因子水平升高與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有關(guān)似乎是合理的解釋，也有研究認(rèn)為是CART細(xì)胞毒性對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接作用，但這些尚未被證實(shí)。在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者中，目前的臨床信息還不能說(shuō)明腦脊液中基因工程T細(xì)胞的數(shù)量與中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病癥狀是否具有相關(guān)性。同樣除臨床癥狀外，腦電圖記錄并沒(méi)有可靠的證據(jù)證明癲癇發(fā)作。到目前為止，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)在大多數(shù)病例中是可逆的，目前尚不清楚這種不良反應(yīng)是局限于CD19特異性T還是其他腫瘤相關(guān)抗原也會(huì)存在。
對(duì)于CART治療引起的神經(jīng)毒性，一般來(lái)說(shuō)，輕微的臨床體征是受自我限制的，能夠在幾天內(nèi)自行緩解。嚴(yán)重一些的癥狀則可能需要單獨(dú)或與地塞米松的支持治療，可在4周內(nèi)完全緩解。然而，這種意外毒性也有嚴(yán)重到引起死亡的記錄。
