今日，Sangamo Therapeutics報(bào)告了其鋅指核酸酶（ZFN）基因組編輯療法SB-913，在名為CHAMPIONS的治療粘多糖貯積癥II型（MPS II）的1/2期臨床試驗(yàn)中，從患者隊(duì)列2中獲得的研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，MPS II病理生理學(xué)關(guān)鍵生物標(biāo)志物，尿液中的糖胺聚糖（GAG）水平在用藥16周后出現(xiàn)降低。這些數(shù)據(jù)于今日在希臘雅典舉行的2018年先天代謝異常研究學(xué)會(huì)（SSIEM）年會(huì)上公布。
MPS II（或亨特綜合征，Hunter syndrome）是一種X連鎖的隱性溶酶體貯積癥，幾乎全部為男性發(fā)病。MPS II由編碼艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶（IDS）的基因突變引起，導(dǎo)致IDS缺乏，IDS是降解GAG硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）和硫酸皮膚素（dermatan sulfate）所需的溶酶體酶。缺乏IDS酶會(huì)導(dǎo)致溶酶體內(nèi)GAG積聚，造成骨骼異常，心臟和呼吸道阻塞和器官腫大。病情嚴(yán)重的患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙，并且通常在青春期死亡。MPS II的發(fā)病率約為每10萬名存活男嬰中有0.6-1.3例。目前MPS II的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為通過靜脈輸液進(jìn)行的酶替代療法（ERT）。然而，靜脈輸液ERT需要終生進(jìn)行每周一次的輸液治療，這是因?yàn)閔IDS的半衰期短，會(huì)在治療后數(shù)小時(shí)內(nèi)從血液中清除掉，而且該療法也未被證明可以解決MPS II的神經(jīng)癥狀。這些患者急需新的有效療法來緩解疾病。
由Sangamo開發(fā)的SB-913旨在通過使用ZFN基因組編輯技術(shù)，將IDS基因的新拷貝插入到肝細(xì)胞DNA的精確位置中，使患者的肝臟能夠持續(xù)穩(wěn)定地提供缺失的人類IDS酶，從而治療MPS II。SB-913是單次靜脈輸注的AAV6載體，里面包裝了ZFN和IDS基因拷貝。ZFN被設(shè)計(jì)為一種僅能被肝細(xì)胞解鎖的模式，作為無活性的DNA指令進(jìn)入細(xì)胞。一旦“解鎖”，ZFN就會(huì)與白蛋白基因內(nèi)的特定位置識(shí)別、結(jié)合并切割DNA。Sangamo認(rèn)為，利用細(xì)胞的天然DNA修復(fù)過程，肝細(xì)胞可以將IDS基因插入到特定位點(diǎn)。在白蛋白強(qiáng)啟動(dòng)子的驅(qū)動(dòng)下，IDS基因?qū)⒈磉_(dá)IDS酶，并被組織和細(xì)胞吸收，從而在其中將硫酸皮膚素和硫酸乙酰肝素中的GAG分解成單糖。
CHAMPIONS研究首次在人體中對(duì)體內(nèi)基因組編輯療法進(jìn)行評(píng)估。該臨床試驗(yàn)計(jì)劃在36個(gè)月的研究期間評(píng)估三種不同劑量的SB-913療法的安全性和有效性?；颊咴诮邮?span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">SB-913治療的同時(shí)每周接受ERT療法。今天的報(bào)告包含隊(duì)列1（低劑量組）和隊(duì)列2（中等劑量組）的早期安全性和有效性結(jié)果，每個(gè)治療組中有2名患者。結(jié)果顯示，隊(duì)列2在給藥后16周時(shí)，尿液中的總GAGs、硫酸皮膚素和硫酸乙酰肝素水平平均降低了51％、32％和61％。
▲CHAMPIONS研究隊(duì)列1和隊(duì)列2的結(jié)果（圖片來源：Sangamo Therapeutics官方網(wǎng)站）
但是，在接受治療前和接受SB-913治療的16周中，血漿中IDS酶的活性始終低于當(dāng)前檢測(cè)手段能夠檢測(cè)出的水平。
“在MPS II患者中，我們知道當(dāng)IDS酶通過靜脈輸注時(shí)，它會(huì)迅速被細(xì)胞攝取并分解儲(chǔ)存的GAG。我們之前曾假設(shè)，即使非常少量的IDS連續(xù)分泌到血液中，也足以減少GAG，并可能成為表明SB-913有效性的第一個(gè)信號(hào)，”該研究首席研究員，北卡羅來納大學(xué)（UNC）醫(yī)學(xué)院兒科和遺傳學(xué)教授Joseph Muenzer博士說：“在CHAMPIONS研究中，隊(duì)列2中觀察到的總GAG，硫酸皮膚素和硫酸乙酰肝素的減少令人鼓舞。我們希望盡快在參與研究的患者中進(jìn)行一項(xiàng)停用ERT療法的對(duì)照研究，來了解這些變化的臨床意義。停止每周的ERT輸注對(duì)于MPS II患者來說將是一個(gè)非常有意義的結(jié)果?！?/span>
“我們對(duì)迄今為止觀察到的安全性和耐受性，以及第16周時(shí)隊(duì)列2的GAG減少情況感到鼓舞。我們最近對(duì)隊(duì)列3中的2名患者進(jìn)行了輸注，所用劑量比隊(duì)列2的中等劑量高5倍。我們期待看到他們的表現(xiàn)，”Sangamo首席醫(yī)學(xué)官Edward Conner博士說：“如果該研究的長期數(shù)據(jù)繼續(xù)保持積極，基因組編輯療法有望為MPS II和其他單基因遺傳病帶來巨大醫(yī)學(xué)進(jìn)展?！?/span>
需要注意的是，研究人員們?cè)谛侣劯逯幸仓赋觯]有檢測(cè)出血漿中IDS的活性，這也為基因組編輯的效果打上了一個(gè)問號(hào)。我們期待Sangamo盡快公布最高劑量組的臨床研究數(shù)據(jù)，讓我們了解關(guān)于首個(gè)人體內(nèi)基因組編輯療法的更多信息。
參考資料：
[1] Sangamo Announces 16 Week Clinical Results Including Reductions In Glycosaminoglycans In Phase 1/2 Trial Evaluating SB-913, A Zinc Finger Nuclease Genome Editing Treatment For MPS II (Hunter Syndrome). Retrieved September 5, 2018，from https://www.biospace.com/article/releases/sangamo-announces-16-week-clinical-results-including-reductions-in-glycosaminoglycans-in-phase-1-2-trial-evaluating-sb-913-a-zinc-finger-nuclease-genome-editing-treatment-for-mps-ii-hunter-syndrome-/
[2] Sangamo Therapeutics. Retrieved September 5, 2018，from https://www.sangamo.com/
