利妥昔單抗：上個(gè)世紀(jì)90年代末期，來自Biogen公司的研究員Nabil Hanna等人開發(fā)出了一種叫做利妥昔單抗的癌癥抗體藥物。該抗體能夠與細(xì)胞表面蛋白CD20結(jié)合。 此前研究已經(jīng)知道，CD20在B細(xì)胞上廣泛表達(dá)，唯獨(dú)在在終末分化的漿細(xì)胞上不存在。 利妥昔單抗傾向于粘附于B細(xì)胞的一側(cè)，并且提高這類細(xì)胞被NK細(xì)胞殺死的成功率。由于這一特性，該抗體分子具有治療B細(xì)胞淋巴瘤的潛力。 1997年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)利妥昔單抗，一種單克隆抗體，用于治療耐藥，低級或?yàn)V泡性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者。 利妥昔單抗后來被批準(zhǔn)用于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，以及慢性淋巴細(xì)胞白血病的初始治療。 曲妥珠單：抗該抗體分子最初是由加州大學(xué)洛杉磯分校Jonsson綜合癌癥中心的Axel Ullrich博士和H. Michael Shepard博士發(fā)現(xiàn)的。曲妥珠單抗能夠與HER2受體的細(xì)胞外區(qū)段的特定結(jié)構(gòu)域結(jié)合，進(jìn)而能夠逆轉(zhuǎn)表達(dá)HER2的腫瘤細(xì)胞的表型。 用曲妥珠單抗治療的細(xì)胞在細(xì)胞周期的G1期期間停止，增殖能力減弱。此外，曲妥珠單抗通過誘導(dǎo)抗血管生成因子和抑制促血管生成因子來抑制血管生成。 1998年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)曲妥珠單抗（trastuzumab），用于治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的女性患者。之后，曲妥珠單抗被批準(zhǔn)用于HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助（術(shù)后）治療。
Gardasil，也稱Gardisil或Silgard或重組人乳頭瘤病毒疫苗，是一種用于預(yù)防某些人乳頭瘤病毒株（HPV）的疫苗，特別是6,11,16和18亞型。 HPV 16和18型引起約70％的宮頸癌，并且是大多數(shù)HPV誘導(dǎo)的肛門，外陰，陰道，和陰莖癌病例的誘因。 2006年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗Gardasil，該疫苗可預(yù)防兩種類型的HPV感染，這些HPV引起所有宮頸癌病例的約70％。 NCI科學(xué)家開發(fā)了用于制造Gardasil的基礎(chǔ)技術(shù)。此外，還有II價(jià)以及VIII價(jià)疫苗的批準(zhǔn)與上市。
James P. Allison博士
使用抗CTLA4抗體治療癌癥的概念最初由時(shí)任加州大學(xué)伯克利分校癌癥研究實(shí)驗(yàn)室主任的James P. Allison博士提出，由于在開發(fā)ipilimumab方面的突觸工作，Allison在2015年獲得了拉斯克獎(jiǎng)。 事實(shí)上，自從1987年在小鼠中克隆得到了CTLA-4，很快研究者們就注意到它在人類中的保護(hù)作用以及與CD28的相似性。而CD28是當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的對T細(xì)胞活化很重要的“T細(xì)胞共刺激分子”。 Allison等人發(fā)現(xiàn)了一種能夠靶向CTLA-4的抗體分子，并進(jìn)一步利用該分子證明CTLA-4在T細(xì)胞活化中的抑制作用：通過給小鼠注射抗體分子，證明CTLA-4阻斷能夠增強(qiáng)響應(yīng)疫苗和超抗原的小鼠的T細(xì)胞反應(yīng)。 之后，Alison實(shí)驗(yàn)室的研究人員證明接受抗體治療的小鼠比對照組的癌癥生長更少。 抗-CTLA4的臨床開發(fā)最早由Medarex啟動(dòng)，之后，百時(shí)美施貴寶公司通過收購Medarex獲得了Allison等人的專利，并開展了后續(xù)的臨床研究，這就是后來的ipilimumab。 眾所周知，T淋巴細(xì)胞可識別并破壞癌細(xì)胞。但是，T細(xì)胞存在相應(yīng)的抑制機(jī)制，能夠中斷這一效應(yīng)。進(jìn)一步，Ipilimumab通過關(guān)閉這種抑制機(jī)制，使淋巴細(xì)胞繼續(xù)對癌細(xì)胞殺傷。 癌細(xì)胞產(chǎn)生的特定抗原能夠被免疫系統(tǒng)識別。這些抗原首先被樹突細(xì)胞識別并呈遞給淋巴結(jié)中的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）。之后，CTL通過這些抗原識別癌細(xì)胞并將其破壞。 然而，攜帶抗原的樹突細(xì)胞存在抑制信號。該信號能夠與CTL上的受體CTLA-4結(jié)合，關(guān)閉細(xì)胞毒性反應(yīng)，使得癌細(xì)胞能夠存活。Ipilimumab通過與CTLA-4結(jié)合，阻斷該抑制信號，使CTL能夠繼續(xù)破壞癌細(xì)胞。 Ipilimumab于2011年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤。目前該藥物正在進(jìn)行其它臨床試驗(yàn)，用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），小細(xì)胞肺癌（SCLC），膀胱癌和轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌。 與CTLA-4相同，PD-1信號通路也得到了研究者們的長期關(guān)注。PD-L1最早是由來自Mayo Clinic的陳列平教授等人發(fā)現(xiàn)被命名為免疫調(diào)節(jié)分子B7-H1。 試驗(yàn)證據(jù)表明，人類癌細(xì)胞表達(dá)高水平的B7-H1，并且B7-H1的阻斷能夠降低腫瘤的生長。因此，當(dāng)時(shí)結(jié)論認(rèn)為B7-H1有助于腫瘤細(xì)胞逃避抗腫瘤免疫。 后來，由于被鑒定為PD-1的配體分子，因此B7-H1被重新命名為PD-L1。從機(jī)制上來講，PD-L1與其在T細(xì)胞上的受體PD-1的結(jié)合抑制了TCR介導(dǎo)的IL-2產(chǎn)生和T細(xì)胞增殖活化。 基于這些理論成果，制藥企業(yè)紛紛開展了靶向PD-1/PD-L1的癌癥藥物的開發(fā)工作。 其中最有代表性的產(chǎn)品分別是默沙東的PD-1靶向抑制性抗體Pembrolizumab（商品名Kentruda）以及百時(shí)美施貴寶的PD-1靶向抑制性抗體Nivolumab（商品名Opdivo）。 其中，Pembrolizumab于2014年首次獲得美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤。后來被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。 2017年，它成為第一個(gè)被批準(zhǔn)根據(jù)腫瘤的基因突變而不是腫瘤部位使用的免疫治療藥物。Nivolumab（Opdivo）于2014年首次獲得FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤。 后來被批準(zhǔn)用于鱗狀細(xì)胞肺癌，腎細(xì)胞癌和霍奇金淋巴瘤。除此之外，還有一些靶向PDL-1的抗體藥物，例如羅氏的Atezolizumab（商品名Tecentriq），輝瑞與默克共同開發(fā)的Avelumab（Bavencio）以及阿斯利康的Durvalumab（Imfinzi）。在此不再追贅述。 可喜的是，上述兩類PD-1靶向藥物Pembrolizumab與Nivolumab在今年中旬分別被批準(zhǔn)在我國境內(nèi)上市。這對于癌癥患者來說無疑是巨大的利好。 同時(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療癌癥的成功也為其它生物制藥企業(yè)的研發(fā)提供了動(dòng)力，包括恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、嘉和生物、麗珠單抗、藥明康德等在內(nèi)的國內(nèi)藥企紛紛上馬，希望未來能夠開發(fā)出更多效果更強(qiáng)，副作用更低的藥物。
當(dāng)然，除了上述藥物及療法之外，腫瘤免疫療法還包含了許多其它的分支，例如嵌合抗原受體療法（CAR-T）以及基于個(gè)體化醫(yī)療的新型腫瘤疫苗療法等。希望有機(jī)會能夠與讀者朋友們繼續(xù)分享。
