迄今為止，在使用基因療法治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥時會面臨兩大免疫障礙：一是治療杜氏肌營養(yǎng)不良患者的抗肌營養(yǎng)不良蛋白會發(fā)生突變，因此會變成外源性蛋白，從而引發(fā)免疫反應；二是用于遞送抗肌營養(yǎng)不良蛋白的腺相關病毒6（AAV-6）載體是一種病毒載體，具有固有的免疫原性。
圖片來源：PNAS
為了克服這些障礙，近日來自斯坦福大學和華盛頓大學的科學家們開發(fā)出了一種新技術去遞送工程化的質粒DNA以降低發(fā)生自身免疫反應的可能性，相關研究成果與近日發(fā)表在《PNAS》上，題為“Engineered DNA plasmid reduces immunity to dystrophin while improving muscle force in a model of gene therapy of Duchenne dystrophy”。
研究人表示事實上他們已經(jīng)將這種技術應用于人體：可以用于遞送治療多發(fā)性硬化的髓磷脂蛋白和治療1型糖尿病的胰島素原蛋白。在這項最新研究中，研究人員將這項技術拓展到了基因治療領域，以降低AAV載體以及產(chǎn)生的該疾病導致缺失的野生型蛋白的免疫原性。
通過系統(tǒng)注射重組AAV-6-微小抗肌萎縮蛋白基因到mdx/Mtrg2小鼠后，研究人員發(fā)現(xiàn)這種傳統(tǒng)方法確實會誘發(fā)機體產(chǎn)生靶向抗肌營養(yǎng)不良蛋白和載體的抗體。但是使用工程化的編碼微小抗肌萎縮蛋白的DNA結構可以顯著降低小鼠機體針對抗肌營養(yǎng)不良蛋白和AAV-6載體的免疫反應。研究人員發(fā)現(xiàn)經(jīng)過治療的小鼠的肌肉力量也得到了顯著的提高。
這些數(shù)據(jù)表明這種使用工程化DNA質粒編碼抗病蛋白的方法具有很好的優(yōu)勢，可以避免產(chǎn)生免疫副反應，因此可以克服現(xiàn)有基因療法的關鍵障礙，促使功能基因表達不受限制，從而達到更好的功能性治療效果。
參考資料：Peggy P. Ho el al., "Engineered DNA plasmid reduces immunity to dystrophin while improving muscle force in a model of gene therapy of Duchenne dystrophy," PNAS (2018). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1808648115
