抗體藥物是現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的主力軍，目前占全球生物藥物市場的50%，是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)增長最快的部分。自1986年首個單抗藥物批準上市以來，截至2015年年底，美國FDA已經(jīng)批轉(zhuǎn)50多個抗體藥物上市，抗體藥物全球銷售額從1997年的3.7億美元增長到2015年的700億美元以上。而我國目前抗體藥市場以進口品種為主，價格高，醫(yī)保覆蓋有限。因此，全面提升我國抗體藥物的原創(chuàng)性研發(fā)，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)堅持走自主創(chuàng)新和質(zhì)量提升的轉(zhuǎn)型之路，才能走上可持續(xù)發(fā)展之路。
最初，抗癌抗體主要是通過抗原免疫動物而獲得的抗血清。通過此途徑獲得的抗體，稱之為多克隆抗體。由于抗血清中含有眾多針對不同抗原的抗體分子，這些抗原不僅存在于癌細胞上，同時存在于正常體細胞表面。因而，多克隆抗體藥物存在嚴重的不良反應。而雜交瘤技術的成熟為單克隆抗體，即獲得的抗體僅針對一種抗原決定簇，的研發(fā)奠定了條件。全球首個單克隆抗體藥物OKT-3于1986年獲批，但是其治療效果并不樂觀并且容易觸發(fā)人抗鼠免疫反應。但是此藥的上市標志著單抗藥物時代的開始，而基于抗體分子的藥物研發(fā)已經(jīng)歷了30多年。
目前，已上市的抗體藥物集中在腫瘤、免疫相關疾病、感染以及眼科、神經(jīng)、呼吸、代謝和骨相關疾病等眾多領域。但是抗體藥物自身有著不容忽視的問題，如結(jié)構(gòu)復雜不穩(wěn)定、大規(guī)模生產(chǎn)復制困難、研發(fā)周期常、生產(chǎn)成本高等。目前，人們通過對抗體結(jié)構(gòu)的改造，發(fā)展出了抗體藥物研發(fā)的一些新方向，如抗體偶聯(lián)物、雙特異性抗體、單域抗體（又稱納米抗體）等新型抗體，有助于改善標準結(jié)構(gòu)抗體的一些固有缺陷，更好地滿足臨床用藥需求。
其中抗體偶聯(lián)物因降低其免疫原性的同時提高其特異性已經(jīng)成為當今藥物開發(fā)領域的熱點。2013被獲批上市的用于治療HER-2陽性乳腺癌的藥物T-DM1（Trastuzumabemtansine），就是與赫賽?。℉erceptin）與化療藥物emtansine偶聯(lián)在一起制備的首個抗體藥物偶聯(lián)物（antibody drug conjugates，ADC）。抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是抗體與細胞毒藥物的完美“聯(lián)姻”，由“抗體”、“連接子”和“彈頭分子”三個主要組件構(gòu)成?？贵w藥物偶聯(lián)物能夠特異性識別腫瘤抗原，形成ADC-抗原復合物，通過受體介導的胞吞作用進入靶細胞內(nèi)部，釋放高活性的彈頭分子，完成對腫瘤細胞的選擇性殺傷。理論上，化療藥物、細胞毒素、放射性核素等對腫瘤細胞具有較大殺傷作用的細胞毒性物質(zhì)都可以作為ADC的彈頭分子，但是之前的實驗表明，傳統(tǒng)的化療藥物無法以ADC的形式達到預期的抗腫瘤活性，甚至低于化療藥物本身的效能。造成這個現(xiàn)象的主要原因是ADC經(jīng)注射后富集于靶部位的劑量低，而化療藥物本身細胞毒性不夠強，治療效果大大降低。因此ADC的彈頭分子必須是高效抑制癌細胞的藥物分子。
目前已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的抗體偶聯(lián)物分子主要包括屬于微管蛋白抑制劑的海兔毒素及奧瑞他汀、美登素及美登素類衍生物；屬于DNA損傷劑的卡奇霉素類、倍癌霉素類、安曲霉素類衍生物 PBD、喜樹堿類衍生物 SN-38等。
ADC解決了細胞毒藥物選擇性差的問題，同時是某些細胞毒性過強的藥物有了用武之地，也為腫瘤靶向治療提供更多手段和選擇。但是尋找適合的新型ADC彈頭分子，從細胞毒藥物的發(fā)現(xiàn)及其作用機制的探究，再到結(jié)構(gòu)的改造和構(gòu)效關系研究都極富挑戰(zhàn)性。
