輝瑞TKI/PD-L1組合顯示三期臨床療效

今天輝瑞和其合作伙伴德國默克宣布其PD-L1抗體avelumab (商品名Bavencio) /VEGF 抑制劑axitinib (商品名Inlyta)組合在一個一線腎癌三期臨床中擊敗老牌標準療法Sutent，顯著延長PFS。這個名叫JAVELIN Renal 101的三期臨床招募886位未經治療晚期腎癌患者，一級終點為PD-L1表達大于1%患者的PSF或者OS改善。今天公布的是中期分析結果，OS數(shù)據(jù)還沒有出來、這個試驗還在進行中。這個組合此前獲得FDA突破性藥物地位。

這個試驗的一級終點原為不分PD-L1水平所有患者的PFS、OS改善，但后來改成PD-L1陽性患者，這部分患者約占總數(shù)的25%。這個試驗還在繼續(xù)招募PD-L1陰性患者，但all-comer的PFS、OS現(xiàn)在改成二級終點，只有一級終點達到后才會分析這個總人群。

Sutent作為晚期腎癌一線藥物已經有一段時間，在去年Exelixis的MET/VEGF雙抑制劑Cabometyx（通用名cabozantinib）比Sutent延長2.6個月PFS之前很長時間沒有新藥能在這個適應癥擊敗Sutent。之前施貴寶Opdivo/Yervoy組合在all-comer參與的CM214試驗中與Sutent的PFS區(qū)分未能達到統(tǒng)計顯著，最后可能只申請PD-L1陽性人群標簽。今年初羅氏宣布其PD-L1抗體Tecentriq/貝伐單抗組合在IMmotion 151中比Sutent延長3.5個月PFS，但獨立機構測量的數(shù)據(jù)是1.7個1月。現(xiàn)在默沙東也有一個Keytruda/ axitinib組合在三期臨床研究中（KN426試驗），這個試驗是不分PD-L1水平的all-comer。這個組合在這個人群的早期臨床顯示71%的應答率，所以默沙東可能放棄PD-L1限制。

Inlyta和Sutent都名義上是VEGF抑制劑，但與貝伐單抗這種VEGF抗體完全不同，因小分子激酶抑制劑選擇性通常較差、與多種其它激酶高強度結合。這些組合理論上是通過抑制血管生產而增加T細胞進入腫瘤組織、也有一定臨床前數(shù)據(jù)支持，但實際機理可能更復雜。更可能的機理是這些激酶抑制劑在腫瘤組織狂轟濫炸，既殺死腫瘤細胞、也誤傷免疫細胞。最后療效可能是直接殺死腫瘤細胞、死亡腫瘤釋放腫瘤特異抗原誘導免疫反應、抑制性免疫細胞被選擇性殺傷等多種機理的復雜組合。聯(lián)手PD-1雖然延長PFS但能否保持PD-1藥物的持久應答還有待研究。

今天這個結果第一次證明TKI可以作為PD-1藥物的組合伴侶。但其它開發(fā)TKI/PD-1組合的廠家需要知道這個成功因機理復雜性有一定運氣成分，并不能說明這種組合的優(yōu)化道路已經鋪平。TKI曾是免疫療法大潮之前最有前景的腫瘤療法。這些所謂靶向療法的選擇性通常只是理論上的，盡管比傳統(tǒng)的化療靶向性略好但通常都抑制多種激酶、毒性也很大。事實上因為Sutent是一線RCC標準療法所以最早PD-1藥物曾和它組合，但因毒性太大而放棄。今天這個結果給第四個上市的PD-1藥物Bavencio一個參與競爭的機會，此前這個產品一直是個板凳隊員。PD-1藥物組合因機理復雜、模型不準確所以彎道超車十分困難，后面的產品要往前擠通常只能冒更大風險。去年Bavencio曾在一個胃癌三期臨床失敗，今天這個成功算是給這種賭博方式一個交代。