淋巴器官的微環(huán)境可以通過結(jié)構(gòu)和分子支持幫助機(jī)體維持健康的免疫功能。盡管在小鼠身上的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)的成纖維細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞（fibroblastic reticular cells，F(xiàn)RCs）在淋巴結(jié)中創(chuàng)造了一種必需的T細(xì)胞支持結(jié)構(gòu)，但是關(guān)于人類FRCs的功能卻鮮有研究。
圖片來源：PLOS Biology
近日來自伯明翰大學(xué)、Genentech公司等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)人類的FRCs在外周T細(xì)胞激活過程中同時(shí)使用4種機(jī)制創(chuàng)造了一種調(diào)節(jié)性免疫檢查點(diǎn)微環(huán)境。人類扁桃體和淋巴結(jié)來源的FRCs可以限制初始 T細(xì)胞以及未激活的T細(xì)胞活化，使它們向著偏離中央記憶性T細(xì)胞表型的方向分化。
FRCs通過吲哚胺-2,3-雙加氧酶、腺苷2A受體、前列腺素E2、轉(zhuǎn)化生長因子受體單方面地創(chuàng)造一種免疫抑制環(huán)境，而不需要T細(xì)胞的反饋。由于每條信號(hào)通路都可以用藥物進(jìn)行抑制，因此靶向這4種機(jī)制的抑制劑的雞尾酒療法可以完全逆轉(zhuǎn)FRCs的免疫抑制效應(yīng)。
T細(xì)胞也不會(huì)永久的被FRCs抑制，使用嵌合抗原受體T細(xì)胞療法的實(shí)驗(yàn)表明這些T細(xì)胞在沒有FRCs的情況下仍然維持著效應(yīng)功能。由于小鼠并不適合研究這個(gè)問題，研究人員開發(fā)了一種基于人體組織的原位試驗(yàn)。研究人員發(fā)現(xiàn)使用標(biāo)準(zhǔn)方法刺激新鮮扁桃體切片中的T細(xì)胞并不會(huì)使之增殖，而只有在上述抑制劑的作用下T細(xì)胞才會(huì)增殖。
總的來說，研究人員發(fā)現(xiàn)了人體內(nèi)FRCs通過四種信號(hào)通路調(diào)節(jié)外周淋巴器官中T細(xì)胞應(yīng)對(duì)激活信號(hào)發(fā)揮功能的機(jī)制，盡管這些T細(xì)胞受到抑制，但是還是可以用于CAR T療法發(fā)揮療效。該研究表明通過藥物靶向FRCs來抑制這四種信號(hào)通路的方法（單獨(dú)或者聯(lián)合使用）可以增強(qiáng)初始T細(xì)胞對(duì)感染和癌癥的反應(yīng)。
參考資料：Konstantin Knoblich et al, The human lymph node microenvironment unilaterally regulates T-cell activation and differentiation, PLOS Biology (2018). DOI: 10.1371/journal.pbio.2005046
