非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）是非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）中的最為侵襲性的形式，包括一系列慢性肝病，并已成為肝臟移植的主要原因。NAFLD和NASH的原因仍然是一個(gè)謎，但是人們認(rèn)為，讓良性NAFLD加快進(jìn)展為侵襲性NASH的一個(gè)因素是肝內(nèi)蛋白錯(cuò)誤折疊引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激升高。這導(dǎo)致肝組織中膽固醇和甘油三酯的過(guò)度堆積。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員通過(guò)使用小鼠和人類臨床樣本，發(fā)現(xiàn)作為一種蛋白裂解酶，caspase-2是NASH的一個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。通過(guò)鑒定caspase-2的關(guān)鍵作用，他們認(rèn)為這種酶的抑制劑可能提供一種有效的方法來(lái)阻止導(dǎo)致NASH的致病進(jìn)展，甚至可能逆轉(zhuǎn)這種疾病的早期癥狀。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年9月20日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“ER Stress Drives Lipogenesis and Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P”。
圖片來(lái)自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.08.020。
首先，這些研究人員通過(guò)將肝臟特異性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和高脂肪飲食結(jié)合在一起讓小鼠患上類似于NASH的疾病，從而讓它們?cè)佻F(xiàn)了人類NASH的主要特征，包括肝細(xì)胞中的脂肪堆積、肝臟損傷、炎癥和瘢痕形成。利用這種小鼠模型，他們發(fā)現(xiàn)NASH的發(fā)生與caspase-2表達(dá)水平增加相關(guān)聯(lián)。
接下來(lái)，這些研究人員研究了從患上良性NAFLD或侵襲性NASH的患者中收集的人肝臟樣本，再次證實(shí)了在人類患者中，caspase-2表達(dá)水平也增加了。通過(guò)敲除遭受肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和攝入高脂肪飲食的小鼠中的caspase-2基因或者利用一種特異性的caspase-2抑制劑治療這些小鼠，他們發(fā)現(xiàn)caspase-2導(dǎo)致NASH的所有方面，包括脂滴堆積、肝臟損傷、炎癥和瘢痕形成。這是激動(dòng)人心的，這是因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)了一種潛在的藥物治療方法。
通過(guò)這項(xiàng)研究，這些研究人員也發(fā)現(xiàn)caspase-2在激活SREBP1和SREBP2中起著至關(guān)重要的作用，其中SREBP1和SREBP2是脂肪生成（lipogenesis）---在肝臟中，碳水化合物等營(yíng)養(yǎng)物被轉(zhuǎn)化為脂肪酸、甘油三酯和膽固醇的過(guò)程---的主調(diào)節(jié)物。他們發(fā)現(xiàn)caspase-2通過(guò)切割另一種被稱作site-1 protease（S1P）的蛋白酶來(lái)控制SREBP1和SREBP2的激活。
在未患上NASH的患者中，SREBP1和SREBP2的活性位于控制之下，這對(duì)阻止肝臟中的脂質(zhì)過(guò)度堆積是至關(guān)重要的。然而，在NASH患者中，這種控制出現(xiàn)了差錯(cuò)，結(jié)果肝臟持續(xù)產(chǎn)生過(guò)量的甘油三酯和膽固醇。這與增加的SREBP1和SREBP2活性以及增加的caspase-2表達(dá)相關(guān)聯(lián)。
展望未來(lái)，這些研究人員想要著手開發(fā)更加有效的可作為藥物的caspase-2抑制劑，它們能夠被用來(lái)阻止NASH，并且最終給患者提供一種治療選擇。
參考資料：Ju Youn Kim, Ricard Garcia-Carbonell, Shinichiro Yamachika et al. ER Stress Drives Lipogenesis and Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P. Cell, 20 Sep 2018, 175(1):133-145, doi:10.1016/j.cell.2018.08.020.
