PD-L1是全球癌癥研究的明星靶點，它在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對癌癥的攻擊中起到關鍵作用。PD-L1被稱為免疫檢查點分子，它可與導致自體免疫反應的炎癥性T細胞中的PD-1受體結合，從而抑制T細胞的活性。但是如果我們反其道而行之：不是通過抑制PD-L1，使它解放免疫系統(tǒng)對癌細胞的識別和攻擊，而是通過提高PD-L1的水平，來抑制免疫系統(tǒng)，壓制T細胞的自體免疫反應，避免其對健康組織的攻擊，會有什么作用呢？
采用這樣的思路，波士頓兒童醫(yī)院的研究人員成功地逆轉(zhuǎn)了小鼠模型中的1型糖尿病。1型糖尿病的致病機理是負責產(chǎn)生胰島素的胰臟β細胞遭自身免疫反應破壞，其病因可能包括多種基因和環(huán)境因素?；颊叩纳眢w不能產(chǎn)生足夠的胰島素，從而導致血糖水平過高，通常需要終身使用胰島素。由于PD-L1在小鼠（和人）1型糖尿病患者中表達不足，而PD-L1在控制/抑制活化的T細胞中起決定性作用，所以研究人員首先預處理血液干細胞使其表達更多的PD-L1，然后將其輸注回小鼠1型糖尿病模型體內(nèi)。他們成功地在1型糖尿病小鼠中逆轉(zhuǎn)了高血糖癥。這種細胞還可以抑制來自小鼠和人的細胞中的自身免疫反應。這些結果發(fā)表在《Science Translational Medicine》期刊上。
▲針對1型糖尿病的免疫細胞療法（圖片來源：參考資料 [2]）
波士頓兒童醫(yī)院腎病科的Paolo Fiorina博士領導的研究小組首先通過分析造血干細胞和祖細胞（HSPC）轉(zhuǎn)錄組圖譜，發(fā)現(xiàn)1型糖尿病的非肥胖型糖尿病小鼠模型（NOD）的PD-L1的表達水平不足。
下一步的基因表達芯片試驗以及基因組水平的生物信息學分析表明，PD-L1的表達水平受到一個微RNA基因調(diào)控因子網(wǎng)絡的控制。在患有糖尿病的人和小鼠的造血干細胞中，這一網(wǎng)絡發(fā)生了改變，從而阻止了PD-L1的表達。這一改變在疾病的早期就已發(fā)生。而沉默其中一種發(fā)生改變的微RNA則可以恢復PD-L1的表達。進一步實驗證明，在1型糖尿病中，PD-L1具有很強的抗炎癥作用。
研究者們最后嘗試通過矯正這種缺陷，而不是一般的免疫抑制方法來治療1型糖尿病。實驗證明，矯正過的HSPC細胞可以在體外抑制自身免疫應答，在新發(fā)高血糖的NOD小鼠體內(nèi)逆轉(zhuǎn)糖尿病，并且富集于高血糖NOD小鼠的胰腺。幾乎所有小鼠都在短期內(nèi)治愈了糖尿病，其中三分之一在其一生中維持正常的血糖水平。無論是通過基因治療（無害病毒載體）還是用小分子預處理刺激HSPC中PD-L1的產(chǎn)生，都能夠起到類似的效果。
Paolo Fiorina博士說：“血液干細胞具有免疫調(diào)節(jié)能力，但似乎在糖尿病小鼠和人類患者中，這些能力受損。我們發(fā)現(xiàn)在糖尿病中，血液干細胞有缺陷，促進炎癥并可能導致疾病的發(fā)作。當你注射這些（矯正過的）細胞時，真正重塑了免疫系統(tǒng)?！?/span>
基于這些成功的動物實驗，一家新的生物技術公司Altheia Science于近日成立。該公司將在2.5-3年內(nèi)將這一技術運用于人體。這家公司由位于意大利米蘭的Aurora-TT技術轉(zhuǎn)讓集團成立，并在首輪融資1100萬美元。
Altheia Science的目標將不僅限于糖尿病，多發(fā)性硬化癥（MS）是公司另一個早期目標。其它自體免疫疾病，如類風濕性關節(jié)炎（RA）的研究將在晚些時候展開。
參考資料：
[1]. An autoimmune upstart turns PD-L1 around to blaze a new approach to diabetes, multiple sclerosis. Retrieved September 25, 2018, from https://endpts.com/an-autoimmune-upstart-turns-pd-l1-around-to-blaze-a-new-approach-to-diabetes-multiple-sclerosis/
[2]. Cell-based therapy for type 1 diabetes?. Retrieved September 25, 2018, from https://www.sciencedaily.com/releases/2017/11/171115144126.htm
[3]. Fiorina, et al., (2017). PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes. Science Translational Medicine, https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aam7543
[4]. 意外之喜！結核疫苗竟能治療糖尿病，效果可長達8年. Retrieved September 25, 2018, from https://mp.weixin.qq.com/s/fGNK5yh4ifWEqmYoJUJ-0A
