（作者：路人丙，來源：美中藥源）
今天多個(gè)重要肺癌臨床試驗(yàn)在正在召開的世界肺癌年會(huì)上公布。阿斯列康的PD-L1抗體Imfinzi在三期肺癌的PACIFIC試驗(yàn)的OS結(jié)果今天公布，Imfinzi比安慰劑降低32%死亡風(fēng)險(xiǎn)，但在PD-L1<1%亞組不敵安慰劑。羅氏的同類藥物Tecentriq在一線SCLC的IMpower133中與化療組合比單獨(dú)使用化療降低30%死亡風(fēng)險(xiǎn)，成為20多年來第一個(gè)延長這個(gè)人群壽命的新機(jī)理藥物。但在一線NSCLC的IMpower132中Tecentriq與化療組合比單獨(dú)使用化療只降低19%死亡風(fēng)險(xiǎn)、且未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著，這在數(shù)字上顯著弱于默沙東K藥在同樣人群KN189中達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著的51%死亡風(fēng)險(xiǎn)下降。默沙東的K藥在鱗狀NCSLC一線人群的KN407試驗(yàn)中與化療聯(lián)用比單獨(dú)使用化療降低36%死亡風(fēng)險(xiǎn)，繼續(xù)鞏固霸主地位。靶向療法領(lǐng)域武田的二代ALK抑制劑Alunbrig在ALK陽性一線NSCLC患者比輝瑞的首創(chuàng)ALK抑制劑Xalkori降低51%進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)，戰(zhàn)績也相當(dāng)不錯(cuò)。
肺癌是現(xiàn)在死亡人數(shù)最多的惡性腫瘤，盡管有這些進(jìn)展但四期肺癌的5年生存率尚未突破10%。今天報(bào)道的這些新數(shù)據(jù)在很大程度上會(huì)影響標(biāo)準(zhǔn)療法，多年無顯著進(jìn)步的SCLC也終于有了一定突破。ALK陽性人群雖然不大但Alunbrig在Xalkori基礎(chǔ)上又腰斬惡化風(fēng)險(xiǎn)也是相當(dāng)不錯(cuò)。肺癌這個(gè)曾經(jīng)不可一世的惡性腫瘤在IO/靶向療法的新一輪攻擊下首次顯示步伐有些錯(cuò)亂，這是可喜可賀的進(jìn)步。
但是這些進(jìn)步還只是局部的、漸進(jìn)的。ALK陽性患者本來就不多，約占5%，而PD-1藥物的收益多半來自PD-L1高表達(dá)患者。Imfinzi在PD-L1<1%人群中甚至不如安慰劑，盡管這是較小亞組的回顧性分析，所以這些技術(shù)的改進(jìn)空間仍然很大?，F(xiàn)在制藥業(yè)的主流策略是尋找新藥組合，當(dāng)然這個(gè)策略本身無可厚非，IO/IO、IO/化療組合也已經(jīng)在晚期臨床顯示收益。但是組合畢竟受到已有機(jī)理的局限。過分強(qiáng)調(diào)組合雖然不能算是給肺癌寫的降書順表，但是要想徹底擊垮肺癌還需要全新機(jī)理、全新方向的新藥。
殺死腫瘤細(xì)胞本身并不難、難的是避免誤傷正常組織。多數(shù)腫瘤損失90%還會(huì)卷土重來、但除了個(gè)別組織如白細(xì)胞多數(shù)正常組織無法承受90%的損失，所以選擇性一直是抗癌藥的核心。靶向療法雖然理論上比傳統(tǒng)化療選擇性更好，但實(shí)踐中因?yàn)榧夹g(shù)限制極少靶向藥物不誤傷幾個(gè)類似靶點(diǎn)。檢查點(diǎn)抑制劑也不是只增加對腫瘤抗原的打擊力度，雖然耐受性更好但也有免疫副作用。其它理論上很吸引人的新策略如ADC、納米靶向遞送、腫瘤代謝藥物、表觀遺傳藥物、溶瘤病毒、胃腸微生物組等由于各種原因前進(jìn)速度遠(yuǎn)不如IO和靶向藥物。
但是這些技術(shù)的長期價(jià)值可能超過已有藥物的新穎組合，所以制藥業(yè)要平衡短期回報(bào)與長期可持續(xù)性。靶向和IO藥物的成功都有相當(dāng)大的偶然成分，顛覆性藥物的可持續(xù)性出現(xiàn)不能總這樣靠天吃飯。首創(chuàng)藥物赫賽汀、格力威、Keytruda等都幾乎在落后的選拔體系中險(xiǎn)些被當(dāng)作廢品處理，優(yōu)化、評價(jià)體系的改進(jìn)迫在眉睫?，F(xiàn)在腫瘤藥物的細(xì)胞篩選體系假陽性率過高，很多非特異機(jī)理可以抑制腫瘤細(xì)胞生長。動(dòng)物模型的可靠性也需要改進(jìn)，否則會(huì)選拔很多高分低能的藥物、進(jìn)入臨床后成為雞肋。擴(kuò)大可成藥空間也是一個(gè)緊迫任務(wù)，RAS、p53、磷酸酶、轉(zhuǎn)錄因子等需要找到藥物水平配體。腫瘤是個(gè)象棋高手，制藥業(yè)不能以Candy Land技術(shù)與之抗衡。
