今日，Alnylam Pharmaceuticals宣布其靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）的在研RNAi藥物givosiran，在用于治療急性肝卟啉癥（AHP）的3期試驗(yàn)ENVISION中，取得了積極頂線數(shù)據(jù)。Alnylam治療成人由遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的多發(fā)性神經(jīng)?。╬olyneuropathy）的Onpattro（patisiran），是FDA批準(zhǔn)的第一款RNAi藥物。鑒于givosiran的優(yōu)異表現(xiàn)，其有望得到加速批準(zhǔn)，成為第二款上市RNAi新藥。
AHPs是一種罕見的遺傳性疾病，其特征是可能危及生命的發(fā)作，并對(duì)日常功能和生活質(zhì)量有負(fù)面影響，特別是那些有慢性衰弱癥狀的AHPs患者。AHPs有四種亞型，分別為急性間歇性卟啉癥（AIP），遺傳性糞卟啉癥（HCP），多樣性卟啉癥（VP）和ALAD缺乏性卟啉癥（ADP）。AHPs皆為遺傳缺陷引起的一種酶缺乏。這種在肝臟中血紅素生物合成途徑中的酶缺乏，導(dǎo)致具有神經(jīng)毒性的血紅素中間體氨基乙酰丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）的積累。其中，ALA被認(rèn)為是主要的神經(jīng)毒性中間體，導(dǎo)致疾病發(fā)作和發(fā)作間期的癥狀持續(xù)。AHP的常見癥狀包括嚴(yán)重的彌漫性腹痛，虛弱，惡心和疲勞。因其癥狀通常類似于其他更常見的疾病，如腸易激綜合征，闌尾炎，纖維肌痛和子宮內(nèi)膜異位，所以AHP患者經(jīng)常被誤診或未被診斷（平均15年）。目前，還沒(méi)有獲得批準(zhǔn)用于預(yù)防衰弱發(fā)作和治療該疾病慢性癥狀的療法。
▲RNAi作用機(jī)制（圖片來(lái)源：Alnylam官網(wǎng)）
Givosiran（ALN-AS1）是一種皮下注射的RNAi藥物，靶向ALAS1，用于治療AHPs，包括AIP，VP和HCP。RNAi藥物可以高效、特異性、長(zhǎng)期地沉默特定mRNA序列。這是一項(xiàng)較為新穎的技術(shù)，該技術(shù)的機(jī)理研究在2006年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。Givosiran是在Alnylam公司獨(dú)有的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)（ESC）-GalNAc技術(shù)平臺(tái)上開發(fā)而成的。此前，givosiran曾獲得歐洲藥品管理局（EMA）的優(yōu)先藥品（PRIME）資格，歐盟和美國(guó)的孤兒藥資格，以及FDA的突破性療法認(rèn)定。
ENVISION是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、全球性、多中心研究的3期試驗(yàn)，旨在評(píng)估givosiran治療AHPs的有效性和安全性。在6個(gè)月的治療期內(nèi)，患者以1:1的比例隨機(jī)分組，分別接受每月皮下注射givosiran（2.5 mg/kg），或安慰劑。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是卟啉癥的“年發(fā)作率”，即需要住院治療，緊急醫(yī)療護(hù)理訪問(wèn)，或家中使用氯化血紅素事件的年發(fā)作率。試驗(yàn)的中期分析包括43名接受試驗(yàn)至少3個(gè)月的AHP患者，并評(píng)估了41例AIP患者尿液中生物標(biāo)志物ALA的水平，這一預(yù)先確定的替代終點(diǎn)可預(yù)測(cè)可能的臨床收益。關(guān)鍵次要終點(diǎn)和探索終點(diǎn)包括AHP標(biāo)志性癥狀（疼痛，惡心和疲勞）的減少，以及對(duì)生活質(zhì)量的影響。
試驗(yàn)結(jié)果的中期分析表明，givosiran療法在AIP患者中，與安慰劑相比，能夠顯著降低尿液中ALA水平（p<0.001）。
▲Alnylam研發(fā)總裁Akshay Vaishnaw博士（圖片來(lái)源：Alnylam官網(wǎng))
Alnylam研發(fā)總裁Akshay Vaishnaw博士說(shuō)：“AHPs是一種毀滅性疾病，無(wú)論是腦脊髓交感神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)作，還是慢性疼痛和疲勞，都導(dǎo)致患者衰弱。令A(yù)lnylam感到高興和鼓舞的是，ENVISION 3期研究的中期分析表明，givosiran治療伴隨著ALA的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低。ALA是一種合理的、非?？赡茴A(yù)測(cè)臨床獲益的疾病生物標(biāo)志物?；谶@些ENVISION試驗(yàn)的中期結(jié)果，Alnylam計(jì)劃與FDA會(huì)面，討論在年底前提交新藥申請(qǐng)（NDA）和獲得加速批準(zhǔn)的相關(guān)問(wèn)題。與此同時(shí)，由于ENVISION的患者注冊(cè)提前完成，我們期待在19年初公布完整研究的頂線結(jié)果。如果在整個(gè)試驗(yàn)中能夠確認(rèn)其臨床療效和可接受的安全性，我們相信givosiran有可能改變AHP患者的生活?！?/span>
參考資料：
[1]. Alnylam Announces Positive Topline Results from Interim Analysis of ENVISION Phase 3 Study of Givosiran in Patients with Acute Hepatic Porphyria. Retrieved September 26, 2018, from https://www.businesswire.com/news/home/20180927005235/en/Alnylam-Announces-Positive-Topline-Results-Interim-Analysis
[2]. 里程碑！首款RNAi療法今日獲批. Retrieved September 26, 2018, from https://mp.weixin.qq.com/s/etcQd2D9zKt_zYoA5PSJBw
[3]. 肝病創(chuàng)新基因療法獲FDA突破性療法認(rèn)定. Retrieved September 27, 2018, from https://mp.weixin.qq.com/s/zQ7T0Dtjy_WdsxKcetMRVw
