“靶點(diǎn)就如組成金字塔的一塊特定的石頭，它就在那兒，但要準(zhǔn)確找到，卻并不是件容易的事兒?！?0月14日， 南京傳奇生物科技公司首席科學(xué)官范曉虎博士在接受科技日報記者采訪時說。
日本免疫學(xué)家本庶佑
從發(fā)現(xiàn)PD-1分子到相關(guān)藥物問世、摘得諾獎，日本免疫學(xué)家本庶佑用了26年。找靶點(diǎn)難，這是全球新藥研發(fā)業(yè)界的共識，中國尤為如此。
“2008年，新藥創(chuàng)制專項(xiàng)實(shí)施以來，我國批準(zhǔn)了35個1類新藥，可沒有一個靶點(diǎn)是自己首先發(fā)現(xiàn)的。”重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項(xiàng)（簡稱新藥創(chuàng)制專項(xiàng)）技術(shù)副總師、中國科學(xué)院院士陳凱先說，今年以來，幾乎每隔一兩個月就有一個我國自主研發(fā)的新藥獲批上市，呈現(xiàn)出一種前所未有的集中爆發(fā)態(tài)勢。
但與發(fā)達(dá)國家先進(jìn)水平相比，我國新藥研發(fā)仍有很大差距，陳凱先表示，我國目前絕大部分創(chuàng)新藥物還是在國外發(fā)現(xiàn)的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)基礎(chǔ)上研發(fā)出來的。基礎(chǔ)研究薄弱，缺乏我國首創(chuàng)的新機(jī)制、新靶點(diǎn)和核心技術(shù)，致使我們的新藥研發(fā)總體上還是沿著人家的路子走。
位難尋
國產(chǎn)創(chuàng)新藥瓶頸凸顯
靶點(diǎn)是新藥研發(fā)的基礎(chǔ)，一個靶點(diǎn)可以成就一個產(chǎn)業(yè)。“我國的創(chuàng)新藥真要有突破，就要從靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)做起。”中國科學(xué)院院士、四川大學(xué)教授魏于全說。
尋找新靶點(diǎn)究竟難在哪兒？范曉虎告訴記者，藥物與體內(nèi)生物大分子的結(jié)合部位即藥物靶點(diǎn)。藥物作用靶點(diǎn)可以是受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體、免疫系統(tǒng)、基因等，其發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證是一個非常復(fù)雜的過程?！笆紫刃枰业揭粋€與疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的調(diào)控通路，通過通路發(fā)現(xiàn)其核心蛋白，看清楚蛋白的結(jié)構(gòu)，尤其是結(jié)構(gòu)的中心，即控制其運(yùn)轉(zhuǎn)的核心部位。就像一把鎖，要找到與之匹配的一把鑰匙，鑰匙只是插進(jìn)去還不行，還要能旋轉(zhuǎn)，在此基礎(chǔ)上合成的小分子化合物才能對疾病有效。”范曉虎說。
范曉虎表示，即使有了理論上的（潛在的）好靶點(diǎn)，也不一定能開發(fā)出好的藥物，因?yàn)槿斯ぴO(shè)計和天然藥物篩選等都有很多局限性，得到的候選藥物的安全性還有待考察，藥物的代謝、毒副作用都可以影響成藥性。“國內(nèi)藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、確認(rèn)研究還缺乏有效的方法和技術(shù)，以致新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)較為稀少。”中國藥理學(xué)會副理事長杜冠華說。
陳凱先認(rèn)為，新藥研究是一個完整的技術(shù)鏈，包括靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確證、新藥先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)優(yōu)化和候選新藥的確定等，涉及到眾多環(huán)節(jié)。但原始創(chuàng)新尤為重要。以抗腫瘤藥物研發(fā)為例，幾十年來，先后出現(xiàn)了細(xì)胞毒類藥物-腫瘤新生血管抑制劑等多個研究熱點(diǎn)，但沒有一個是中國開創(chuàng)的。
“底層共性和核心技術(shù)的原始創(chuàng)新與突破也極為重要。”陳凱先說，如抗體偶聯(lián)藥物（即所謂ADC藥物），抗體就像一個導(dǎo)彈，把藥物精準(zhǔn)地運(yùn)送到腫瘤部位發(fā)揮作用，如何把抗體和抗腫瘤藥物用化學(xué)鍵連接起來，就是關(guān)鍵核心技術(shù)。不掌握這些技術(shù)，ADC藥物的研發(fā)就會遇到“卡脖子”的瓶頸。
風(fēng)險大
讓藥企望而卻步
眾所周知，新藥研發(fā)有“兩高一長”之說：高投入、高風(fēng)險、長周期。貝達(dá)藥業(yè)戰(zhàn)略合作高級總監(jiān)李盈博士介紹，一款新藥從開始研發(fā)到獲批上市，必須要經(jīng)過體外、臨床前動物、臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期等一系列研究，沒有捷徑可走，10到15年是很正常的時間，花費(fèi)至少要10億美元。
“從成千上萬候選藥物到具備成藥性、通過三期臨床實(shí)驗(yàn)的新藥，這個過程真是九死一生，開發(fā)費(fèi)用巨大，中國企業(yè)愿意投入大筆資金進(jìn)行研發(fā)的還是鳳毛麟角。”范曉虎說。的確，一位在美國從事新藥研發(fā)的人士也表示，國內(nèi)知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)還不健全，幾乎不會有企業(yè)愿意投入巨額資金去做。
正因此，李盈說，國內(nèi)靶向藥物研發(fā)還是以me-too、me-better （我也跟著做，但做得更好）為主，不管是大分子還是小分子，都是在既定靶點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)的，針對新靶點(diǎn)的藥物基本空白。據(jù)了解，迄今已發(fā)現(xiàn)的治療藥物靶點(diǎn)總數(shù)共有500多個，國內(nèi)藥物開發(fā)最為集中的大約有20個，如EGFR、VEGFR2、HER2、PD-1等?！斑@種一擁而上的現(xiàn)象相當(dāng)嚴(yán)重，為規(guī)避風(fēng)險，企業(yè)往往在國外已有靶點(diǎn)基礎(chǔ)上去重新設(shè)計化學(xué)結(jié)構(gòu)，開發(fā)出新的藥物，造成同類靶點(diǎn)在研藥物好幾十個。導(dǎo)致重復(fù)、同質(zhì)化競爭，也造成研發(fā)資源和資金的浪費(fèi)?！标悇P先說。
“確實(shí)，新靶點(diǎn)的首款藥有非常大的風(fēng)險，當(dāng)然也會有巨大的回報?！崩钣f，以CDK4/6這個靶點(diǎn)為例，第一個藥是輝瑞研發(fā)的，賣了30億美元，第二個是諾華的，賣了2億美元，第三個只賣了0.7億美元。如果沒有先發(fā)優(yōu)勢，市場銷售與先行者的差距是巨大的。因此，還是要多做新靶點(diǎn)。相比之下，中國新藥創(chuàng)制，才開始十多年，不能一蹴而就，需要長期累積。
心難靜
指揮棒很關(guān)鍵
“新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)一般出自高水平的論文?！狈稌曰⒄f，而當(dāng)前國內(nèi)的科技評價導(dǎo)向和重論文數(shù)量、影響因子的評價機(jī)制，使得學(xué)者難以靜下心來進(jìn)行潛心探索，只能跟著國外領(lǐng)先的研究方向跑，這樣容易出數(shù)據(jù)、發(fā)論文。這種跟風(fēng)式的研究，出成績?nèi)菀?，?chuàng)新難。
李盈表示，靶向藥物的靶點(diǎn)和作用機(jī)制，在發(fā)達(dá)國家，一般也都是由科研院所和大學(xué)首先發(fā)現(xiàn)的，真正發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)的并不是大型制藥公司和工業(yè)界，依靠的是大學(xué)和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，是國家重視和基金投入。美國的整個基礎(chǔ)研究非常強(qiáng)，研究者在頂級雜志上發(fā)表基礎(chǔ)研究突破的成果，企業(yè)再跟著來開展候選藥物的尋找。以此規(guī)律看，國內(nèi)之所以鮮有新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵在于我們的高校和科研院所原始創(chuàng)新的基礎(chǔ)研究薄弱，跟發(fā)達(dá)國家相比確實(shí)還有相當(dāng)大的差距，尤其是生物制藥方面。
在上述在美研發(fā)人士看來，武林高手都是內(nèi)功渾厚之人，基礎(chǔ)研究就如內(nèi)功。以PD-1為例，其剛發(fā)現(xiàn)時并不知道能干什么，發(fā)現(xiàn)者以為它是一個和細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白，通過實(shí)驗(yàn)表明，基因敲除的小鼠顯示它和免疫疾病相關(guān)，后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其具有負(fù)調(diào)控因子的作用。
“如果沒有深厚的基礎(chǔ)研究和好奇心，不能融會貫通將其聯(lián)想到其他方面，把它和腫瘤控制聯(lián)系起來，形成通過阻止PD-1來增強(qiáng)免疫反應(yīng)的創(chuàng)新思路，這類新藥也就無從談起?！鄙鲜鋈耸空f。
