近日，一項(xiàng)發(fā)表在《自然》子刊《Nature Medicine》上的最新研究報(bào)道了一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果，它是世界上首次對(duì)無(wú)脈絡(luò)膜癥（choroideremia）這種遺傳性眼疾進(jìn)行的基因療法大規(guī)模臨床試驗(yàn)。
基因療法是一種新的治療方法，目前正在針對(duì)多種疾病的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行開(kāi)發(fā)?；虔煼ǖ母拍钍窃诨蛩缴细淖兓蚣m正遺傳性疾病，如果能成功，一次治療可能會(huì)產(chǎn)生持續(xù)終身的影響。
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無(wú)脈絡(luò)膜癥有時(shí)被稱為“色素性視網(wǎng)膜炎/網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa）”，是現(xiàn)在年輕人中最常見(jiàn)且無(wú)法治愈的失明原因。它是種罕見(jiàn)的X染色體連鎖遺傳性眼疾，主要影響男性，大多數(shù)為雙眼發(fā)病。患者視網(wǎng)膜中的感光細(xì)胞逐步死亡，因此會(huì)在兒童期出現(xiàn)夜盲癥狀，然后隨著病情不斷進(jìn)展，視野逐漸受限，在成年期視力會(huì)完全喪失而失明。無(wú)脈絡(luò)膜癥是由CHM基因突變而造成的，這個(gè)基因編碼的REP1蛋白能在視網(wǎng)膜細(xì)胞中清除廢物，一旦REP1蛋白功能失調(diào)，帶有光受體的感光細(xì)胞就會(huì)死亡，導(dǎo)致視覺(jué)喪失。但因?yàn)檫@種遺傳病的發(fā)病過(guò)程緩慢，給患者留下了一線希望，就是在視網(wǎng)膜還沒(méi)有受到不可逆轉(zhuǎn)的損傷時(shí)利用基因療法進(jìn)行治療——利用腺病毒載體（AAV）將正?；騻鬟f到目標(biāo)細(xì)胞，替換病人細(xì)胞中的缺陷基因。
針對(duì)無(wú)脈絡(luò)膜癥的1/2期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的試驗(yàn)，包括了14名受試患者，試驗(yàn)于2011年在屬于牛津大學(xué)醫(yī)院的牛津眼科醫(yī)院（Oxford Eye Hospital）開(kāi)始，主要目標(biāo)是評(píng)估兩種劑量的AAV-REP1療法的安全性和耐受性，次要目標(biāo)則是在治療2年后比較治療眼與未治療眼的功能來(lái)評(píng)估治療益處。研究者在受試患者眼睛背部的感光細(xì)胞中注射了攜帶著正常CHM基因拷貝的腺病毒載體，到研究結(jié)束時(shí)，患者整體的視力顯著增加。此外，在接受治療且沒(méi)有任何并發(fā)癥的12名患者中，100%患者的治療眼都提升或維持了視力，截止試驗(yàn)的最后一次隨訪時(shí)已經(jīng)持續(xù)5年。相比之下，同期只有25％的未治療眼保持了視力。該基因療法通常具有良好的耐受性，并且沒(méi)有明顯的安全性問(wèn)題。
領(lǐng)導(dǎo)該試驗(yàn)的眼科醫(yī)生Robert MacLaren教授說(shuō)：“我們?cè)缙谠诨颊咧锌吹降囊暳Ω纳平Y(jié)果，在其后整個(gè)隨訪期間一直得到保持，并且在幾個(gè)接受基因治療的患者中已經(jīng)持續(xù)超過(guò)5年了。這項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)受試患者的生活產(chǎn)生了很大的影響。”這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果曾發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。
▲Robert MacLaren教授（圖片來(lái)源：牛津大學(xué)）
鑒于在牛津眼科醫(yī)院獲得的積極結(jié)果，研究者開(kāi)啟了一項(xiàng)更大規(guī)模的國(guó)際性3期臨床試驗(yàn)，涉及到歐盟和北美共九個(gè)國(guó)家的140名患者，現(xiàn)在由Nightstar Therapeutics領(lǐng)導(dǎo)。Nightstar是一家由牛津大學(xué)和Syncona公司建立的基因療法公司，旨在進(jìn)一步開(kāi)發(fā)這個(gè)基因療法，讓其獲得全球相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的正式批準(zhǔn)。Nightstar帶來(lái)的基因療法能通過(guò)AAV2載體，將編碼REP1蛋白的重組人類cDNA遞送到患者眼中表達(dá)，來(lái)彌補(bǔ)患者的REP1缺陷。
這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)是隨機(jī)，開(kāi)放標(biāo)簽、評(píng)估結(jié)果者盲測(cè)，前瞻性、平行對(duì)照組的研究。目的是評(píng)估在患有無(wú)脈絡(luò)膜癥的受試患者中，單次視網(wǎng)膜下注射AAV2-REP1的功效和安全性。這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的早期積極結(jié)果曾在《柳葉刀》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表，在32名接受治療的患者中，超過(guò)90%的患者在2年的隨訪期中維持了視覺(jué)。因此，美國(guó)FDA曾授予其再生醫(yī)藥先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)定。
這次發(fā)布在《Nature Medicine》上的論文顯示試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)：與未治療眼相比，手術(shù)后2年治療眼的視力獲得改善。盡管有2名患者出現(xiàn)并發(fā)癥，但14只治療眼的視力均優(yōu)于未治療眼（治療眼增加中位數(shù)為4.5的視力表字母識(shí)別，相對(duì)于未治療眼減少1.5視力表字母識(shí)別，P = 0.04），6只治療眼的視力增加超過(guò)一條（超過(guò)5個(gè)字母）。這些結(jié)果表明，這種基因療法可以維持和改善這組大部分為晚期的無(wú)脈絡(luò)膜癥患者的視力，如果不加以治療，他們通常會(huì)快速喪失視力。
Syncona首席投資官Chris Hollowood博士評(píng)論說(shuō)：“《Nature Medicine》公布了首次針對(duì)無(wú)脈絡(luò)膜癥的基因治療3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，這是對(duì)Robert Maclaren教授團(tuán)隊(duì)的工作的一次重要認(rèn)可，并肯定了那些早期結(jié)果，它們讓Syncona與Maclaren教授一起創(chuàng)建了Nightstar。從那以后，Nightstar將該療法推進(jìn)到關(guān)鍵的3期試驗(yàn)。我們期待繼續(xù)支持Maclaren教授和Nightstar，努力為患者帶來(lái)轉(zhuǎn)化療法?！?/span>
參考資料
1. Gene therapy breakthrough in treating rare form of blindness, retrieved 2018/10/10, https://medicalxpress.com/news/2018-10-gene-therapy-breakthrough-rare.html
2. Kanmin Xue et al. Beneficial effects on vision in patients undergoing retinal gene therapy for choroideremia, Nature Medicine (2018), DOI: 10.1038/s41591-018-0185-5
