資本助力、人才回歸、政策支持……這可能是中國創(chuàng)新藥企最好的時代。但國內新藥研發(fā)行業(yè)已經慢慢認識到：授權引進的紅利期可能已經不多，而相比扎堆已經熱上加熱的靶點新藥開發(fā)，最終燒光耗盡投資者的錢，未來可能斜刺里殺出，成為Blockbuster的創(chuàng)新藥到底在哪兒？值得每個創(chuàng)業(yè)者和投資者深思。
?圖片來源：視覺中國
當你的朋友圈被“拜錦鯉教”刷屏的時候，你很難不去琢磨，我們所在行業(yè)有哪些“錦鯉”？自己會不會是幸運抓住它們尾巴的那一個人？
最近幾年大熱的本土的創(chuàng)新藥企大都體現(xiàn)了這樣一個特點：喜歡去別人家的池塘尋找“錦鯉”（license-in），更喜歡去曾經出過“錦鯉”的魚群中反復踅摸（熱門靶點研發(fā)），期待自己成為幸運的那一個，然而這樣的方法真的奏效嗎？
◆ ◆ ◆
小黑鯽如何變成“錦鯉”
如果從最近一周的表現(xiàn)看，醫(yī)藥行業(yè)最炫目的“錦鯉”是哪條？PARP抑制劑絕對會位列其中。然而誰曾想到，幾年之前，這還是一條誰都看不上的“小黑鯽”。
在剛剛結束的ESMO（歐洲腫瘤內科學會年會）上，PARP抑制劑可謂大放異彩。
10月23日，阿斯利康與默沙東聯(lián)合公布了PARP抑制劑奧拉帕利（Olaparib）在卵巢癌中III期試驗的詳細結果，與安慰劑組相比，奧拉帕利組的無進展生存期實現(xiàn)了具有明顯的統(tǒng)計學意義與臨床意義的改善，疾病進展或死亡風險降低了70%。用原諾華癌癥新藥開發(fā)部資深研究員、科普作家李治中（菠蘿因子）的話說“結果非常驚艷！”“在晚期卵巢癌中聞所未聞。毫無疑問是革命性的突破?！?/span>
另外一家PARP抑制劑研發(fā)藥企Clovis則在ESMO上則公布了Rubraca在前列腺癌的治療數(shù)據(jù)：在治療攜帶BRCA1/2基因突變的前列腺癌患者的2期臨床試驗中，獲得的積極結果。試驗結果表明，接受Rubraca治療的患者的確認客觀緩解率（ORR）達到44%。這也不難理解為什么美國FDA剛剛在10月2日授予Rubraca治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）突破性療法認定。
Endpoints預測，如果這樣的數(shù)據(jù)保持不變，Clovis將會獲得FDA對前列腺癌的加速審批，并在2019年底前獲批新的適應癥。有投行人士估計，這一適應癥在美國的高峰銷售價值將達到5.8億美元。 。
10月17日，美國FDA宣布，批準輝瑞（Pfizer）公司的PARP抑制劑Talzenna（talazoparib）上市，用以治療攜帶生殖系BRCA突變（有害或懷疑有害），HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。這是迄今為止，F(xiàn)DA批準的第4款PARP抑制劑。在2016年輝瑞140億美元收購Medivation的交易中，talazoparib就被認為是輝瑞掏錢包的一個重要原因。
10月22日，再鼎醫(yī)藥宣布其PARP抑制劑ZL-2306（Niraparib，則樂）在香港獲批，用于所有鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者、無論 BRCA 是否突變的維持治療。再鼎醫(yī)藥稱該產品有望于2018年第四季度在香港正式上市。
誰曾想到，PARP這個上世紀60年代就被發(fā)現(xiàn)的DNA修復酶，十年不到之前，還是一個被大型藥企棄如敝履的靶點。
2011年末，阿斯利康面對奧拉帕利一項針對卵巢癌患者的II期臨床試驗失敗，還宣布選擇停止該適應癥的開發(fā)。因為當時的數(shù)據(jù)顯示雖然奧拉帕利雖然能夠延緩卵巢癌患者疾病進展，但無法延長患者生存期。輝瑞將自家的Rucaparib賣給了Clovis ，而默沙東也在2012年將Niraparib賣給了Tesaro，由于存在太多的不確定性，大多數(shù)制藥公司甚至不太愿意再啟動新的臨床研究。
現(xiàn)在，這兩款PARP抑制劑的成功開發(fā)上市直接成就了Clovis和Tesaro一度接近百億美元的市值。世間的奇妙之處就在于此：被大魚塘拋棄的小黑鯽在小水塘里最終長成了“錦鯉”。
◆ ◆ ◆
簡單授權引進的模式不會持續(xù)
這可能也會給近年來如雨后春筍般涌現(xiàn)的中國創(chuàng)新藥企和投資機構一點啟示。相比扎堆已經熱上加熱的靶點新藥開發(fā)，燒光耗盡投資者的錢，未來可能斜刺里殺出，成為Blockbuster的創(chuàng)新藥到底在哪兒？
在近日舉辦的中美生物醫(yī)藥創(chuàng)新與資本高峰對話上，醫(yī)藥魔方CEO蔣建華披露了一組數(shù)據(jù)：中國創(chuàng)新藥現(xiàn)階段的研發(fā)特點顯示，與全球創(chuàng)新藥研發(fā)相對分散的靶點分布不同，中國企業(yè)疾病和靶點集中度非常高，三分之一的在研藥物集中在前十的熱門靶點。如PD1/PD-L1、CD19等熱門靶點中國占全球的比例已經超過50%，有明顯的過熱現(xiàn)象。而且中國的在研靶點以追隨為主，主要為國外已有的上市產品的靶點。
?圖片來源：醫(yī)藥魔方（已授權）
如果從商業(yè)化角度看，今年國內熱門的Top20靶點國外都已經進入了市場，即便如此，除了H1受體等靶點國內暫無臨床申請外，其他熱門靶點都有國內企業(yè)的研發(fā)身影。
以PARP抑制劑中國企業(yè)的研發(fā)進展來看，國內共有10家企業(yè)參與PARP抑制劑新藥研發(fā)。除了今年6月已經獲批上市的阿斯利康的奧拉帕利外，只有2款處于Ⅲ期臨床階段，其余八款都是處于Ⅱ期臨床甚至臨床前研究階段，很難想象數(shù)年之后這些“新藥”上市后面對的是怎樣一個已經被瓜分殆盡的市場。
即使這樣，如果對比一下目前幾乎已經婦孺皆知的PD-1，這已經算是一個比較好的狀況了。
據(jù)國家藥品審評中心化藥臨床一部部長楊志敏此前曾經介紹，截至2018年6月25日，中國共有193項PD-1試驗在Clinical trials登記開展，全球研發(fā)熱度僅次于美國。今年年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒發(fā)給了腫瘤免疫治療的基礎研究更是加大了這一產業(yè)的熱度。一位投資人對健康點表示：感覺如今一家藥企不說自己在做免疫治療都不好意思去見投資人。
奧博亞洲(OrbiMed Asia)的創(chuàng)始合伙人王健就對健康點表示：簡單的授權引進（license-in）將不再是中國生物技術公司主流的成功模式。
王健認為，在過去，僅僅做license-in的那些本土藥企，如果能對產品和技術有正確的判斷，并能談判出有利的價格和條款，還是可以很成功的。但未來，簡單引進將無法支撐大的優(yōu)秀公司，引進的技術必須和自主創(chuàng)新能力有機地結合，沒有附加價值的“簡單中間人”會逐漸被淘汰。
今年7月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術指導原則》，對境外臨床試驗數(shù)據(jù)的的技術要求和接受程度做出明確規(guī)定。在境外開展仿制藥研發(fā)，具備完整可評價的生物等效性數(shù)據(jù)的，也可用于注冊申請。對于迫切等待國外藥品的患者而言，顯然是一個福音。但對過去大量涌現(xiàn)的license-in公司來說，則是一個明確的信號：授權引進的紅利期可能已經不多了。
杏澤資本的管理合伙人兼首席投資官強靜也深有體會：我們現(xiàn)在很多企業(yè)去買一個me worse，站在此刻的角度考慮，有市場空間。但是花三年時間做好臨床上市，別人新一代的產品已經上市了。現(xiàn)在新產品從美國到中國也就一年。這讓我們只能選擇打價格戰(zhàn)，可是人家現(xiàn)在也會選擇立刻降價進醫(yī)保，那我們還怎么競爭？我們有時候輸在了起跑線上，沒有抬起頭看世界的格局是什么樣。當你還在池塘的魚苗里踅摸未來的“錦鯉”，別人家的錦鯉已經大魚生小魚了。
?圖片來源：視覺中國
通和毓承資本合伙人華爾東認為，中國的創(chuàng)新藥企必須“堅持長期基礎研究，不為市場投資節(jié)奏所左右。盡可能往上游走。”
王健直言，中國的生物醫(yī)藥創(chuàng)新需要“逃離熱點”?！拔业谋灸苁翘与x熱點。我反感熱點，因為一旦成為報章媒體普遍熱議的所謂‘熱點’，就很容易導致投資人扎堆投資，創(chuàng)業(yè)者扎堆創(chuàng)業(yè)。如共享單車在一兩年前曾經五彩繽紛，遍地都是，后來多家紛紛倒閉。如今成為熱點的PD-1、CAR-T療法，分別有一百多家中國公司在做，問題不僅是數(shù)量，而是它們同質化太強，如多數(shù)CAR-T療法結構雷同，沒有自己的IP，適應癥也差不多。”
資本助力、人才回歸、政策支持……這可能是中國創(chuàng)新藥企最好的時代，但是繁榮之下危機并不難看到。就在10月22日，STAT刊登了一篇文章，討論“中國是否準備好迎接癌癥治療的革命？”
文章指出，雖然源源不斷的授權引進和本土研發(fā)讓藥企和投資者都亢奮不已，但這些腫瘤新藥最后到達患者端的成果依然不容樂觀。文章引用了一份9月份發(fā)表的真實世界研究數(shù)據(jù)顯示，中國北方只有42%的肺癌患者接受了EGFR檢測。在下級醫(yī)院接受治療的農村低收入患者接受檢測的可能性明顯較小。薄弱的病理診斷、參差不齊的臨床路徑讓源源不斷涌現(xiàn)的me too、me better甚至me best依然無法真正惠及臨床患者。
