基因療法經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，近年已成為生物技術(shù)研究中最熱門(mén)的領(lǐng)域之一。有些基因療法通過(guò)提供健康基因替代突變基因來(lái)起作用，如Spark Therapeutics的眼藥Luxturna；有些基因療法則是通過(guò)沉默引起疾病的基因起作用，如Alnylam Pharmaceuticals的RNA干擾療法Onpattro。但是用這些療法來(lái)控制基因表達(dá)時(shí)，在治療強(qiáng)度和時(shí)機(jī)方面都比較具有挑戰(zhàn)性，特別當(dāng)作用機(jī)制的核心是RNA時(shí)。
近日，麻省理工學(xué)院（MIT）的研究者發(fā)明了一種通過(guò)基因“回路”來(lái)控制RNA的方法，他們認(rèn)為這發(fā)明有潛力確?；颊攉@得所需劑量的治療性蛋白質(zhì)，并已經(jīng)將這種方法應(yīng)用于改進(jìn)腫瘤免疫療法。論文發(fā)表在《自然》子刊《Nature Chemical Biology》上。
信使RNA（mRNA）在基因治療中具有許多優(yōu)勢(shì)。它將遺傳信息從DNA傳遞到核糖體，以指導(dǎo)蛋白質(zhì)表達(dá)。它的壽命有限，而且與DNA不同的是，mRNA不會(huì)永久地整合到細(xì)胞基因組中，因此吸引著研究者和投資者的關(guān)注和熱情。
在這項(xiàng)研究中，MIT的研究者應(yīng)用合成生物學(xué)技術(shù)來(lái)編碼合成的“DNA回路”。該回路轉(zhuǎn)錄后由單鏈RNA組成，攜帶治療性蛋白質(zhì)以及RNA結(jié)合蛋白的遺傳信息。
“由于復(fù)制的動(dòng)態(tài)性，人們可以調(diào)整回路，以允許不同的蛋白質(zhì)在不同的時(shí)間表達(dá)，所有這些都表達(dá)自同一條RNA鏈，”該研究的主要作者Jacob Becraft博士說(shuō)。
這些RNA結(jié)合蛋白充當(dāng)著基因轉(zhuǎn)錄的“開(kāi)關(guān)”，可以通過(guò)小分子藥物來(lái)打開(kāi)或關(guān)閉。研究顯示，利用抗生素強(qiáng)力霉素（doxycycline），可以抑制、促進(jìn)或延長(zhǎng)RNA基因的表達(dá)，因?yàn)樗梢苑€(wěn)定或破壞RNA與結(jié)合蛋白之間的相互作用。這些控制機(jī)制有助于構(gòu)建“開(kāi)”，“關(guān)”和雙輸出開(kāi)關(guān)，具有治療應(yīng)用的潛力，例如誘導(dǎo)型的腫瘤免疫療法。
MIT的合成生物學(xué)家已經(jīng)深諳“基因回路”這一概念。由MIT的科學(xué)家Timothy Lu博士協(xié)同創(chuàng)立的Senti Bio公司正在致力為細(xì)胞療法添加基因回路，以便讓它們能夠感知腫瘤微環(huán)境并定位腫瘤，從而引發(fā)局部免疫反應(yīng)。Lu博士和同事之前已經(jīng)將電路概念 “與門(mén)”（AND gate）改編為基因回路。在腫瘤治療應(yīng)用方面，該技術(shù)可以在僅僅同時(shí)存在兩種腫瘤生物標(biāo)志物時(shí)才激活療法，讓靶向的目標(biāo)更精確，副作用更低。
▲Timothy Lu教授（圖片來(lái)源：MIT官網(wǎng)）
Becraft博士及同事認(rèn)為，他們的發(fā)明可以使基因治療更安全，更精確。他們已經(jīng)成立了一家名為Strand Therapeutics的公司，以圖用這種方法改進(jìn)腫瘤免疫治療。他們計(jì)劃開(kāi)發(fā)的RNA回路能夠刺激免疫細(xì)胞，讓其特異性攻擊已擴(kuò)散到身體難以達(dá)到部位的腫瘤。
“我們的目標(biāo)是引發(fā)一種免疫反應(yīng)，能夠在整個(gè)身體內(nèi)尋找和治療其余的轉(zhuǎn)移灶，”Becraft博士說(shuō)：“如果你能夠治療癌癥的一個(gè)部位，那么你的免疫系統(tǒng)會(huì)解決其余部分，因?yàn)樯眢w現(xiàn)在已經(jīng)建立了針對(duì)該腫瘤的免疫反應(yīng)。”
參考資料
1. Improving cancer immunotherapy by controlling RNA expression, retrieved 2018/10/18. https://www.fiercebiotech.com/research/controlling-rna-expression-to-make-cancer-immunotherapy-more-precise
2. Tyler E. Wagner, et al., Nature Chemical Biology, 2018, https://doi.org/10.1038/s41589-018-0146-9
