10月24日，鹽野義公司與羅氏（Roche）聯(lián)合研發(fā)的抗流感新藥Xofluza（baloxavir marboxil）剛剛獲得了FDA批準(zhǔn)，成為近20年以來(lái)首個(gè)獲批的有創(chuàng)新作用機(jī)制的抗流感新藥。

近日，日本鹽野義公司（Shionogi）又宣布，其針對(duì)復(fù)雜性尿路感染（cUTI）的新藥cefiderocol的關(guān)鍵2期隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)已在 《The Lancet Infectious Diseases》雜志上發(fā)表，治療多重耐藥（MDR）革蘭氏陰性菌感染的cUTI患者。該試驗(yàn)為cefiderocol對(duì)比亞胺培南-西司他?。╥mipenem/cilastatin，IPM/CS）的非劣效性試驗(yàn)。

cUTI是指生殖泌尿道具有潛在復(fù)雜因素，例如結(jié)構(gòu)或功能異常的尿路感染患者。據(jù)估計(jì)，美國(guó)每年大約有300萬(wàn)例cUTI，而腸桿菌是導(dǎo)致cUTIs的最常見(jiàn)病原體，其中不動(dòng)桿菌是一種革蘭氏陰性菌，可引起嚴(yán)重感染（肺部、血液、尿路和傷口），并伴有高死亡率（50%）。美國(guó)估計(jì)每年約有6至10萬(wàn)例不動(dòng)桿菌感染病例，且不動(dòng)桿菌通常具有MDR，其概率在美國(guó)高達(dá)50%至60%，在歐洲和亞洲部分地區(qū)甚至為80%以上。MDR革蘭氏陰性菌是一種對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥的革蘭氏陰性菌。由于細(xì)菌對(duì)藥物的抗性越來(lái)越高，它們嚴(yán)重威脅著患者的健康。據(jù)估計(jì)，至2050年，全球每年因?yàn)閷?duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌而死亡的人數(shù)將達(dá)到1000萬(wàn)人，其中亞洲為473萬(wàn)人，居世界之首，甚至達(dá)到了第3名拉丁美洲的10倍多。因此，患者們急需可以有效治療耐藥性細(xì)菌感染的新療法。

▲死于耐藥性細(xì)菌感染的人數(shù)預(yù)測(cè)（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

鹽野義公司的cefiderocol是一款在研的新型鐵載體頭孢菌素類(lèi)抗生素藥物，具有一種獨(dú)特的機(jī)制，可以使藥物穿過(guò)包括MDR菌株在內(nèi)的革蘭氏陰性菌病原體的細(xì)胞膜。值得一提的是，該獨(dú)特機(jī)制的啟發(fā)來(lái)自著名的“特洛伊木馬”的故事。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)我們的身體受到急性感染時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)在體內(nèi)制造一個(gè)缺鐵的環(huán)境，這就使得細(xì)菌不得不提高鐵攝入量。這時(shí)，與鐵元素結(jié)合的新型抗生素則乘虛而入，順利通過(guò)細(xì)菌的層層防守，從內(nèi)部將細(xì)菌殺死。這種機(jī)制可以使cefiderocol在細(xì)胞周質(zhì)內(nèi)達(dá)到一個(gè)較高的濃度，與受體順利結(jié)合，并抑制細(xì)胞壁合成，還可以對(duì)抗包括金屬β-及絲氨酸β-在內(nèi)的β-內(nèi)酰胺酶類(lèi)。除此之外，cefiderocol已顯示出在體外針對(duì)包括抗碳青霉烯的不動(dòng)桿菌在內(nèi)的多種革蘭氏陰性菌的良好效果。

本次公布數(shù)據(jù)的試驗(yàn)為一項(xiàng)關(guān)鍵2期隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，共包含452名cUTI患者，以2：1隨機(jī)分至試驗(yàn)組和IPM/CS對(duì)照組。試驗(yàn)結(jié)果顯示，cefiderocol在患者的治愈測(cè)試（TOC）中對(duì)比IPM/CS達(dá)到了非劣效性的結(jié)果。在試驗(yàn)組中，73%（183/252）的患者達(dá)到了主要終點(diǎn)（包括臨床反應(yīng)及微生物反應(yīng)），而對(duì)照組僅為55%（65/119），試驗(yàn)的治療差異為18.58%。除此之外，試驗(yàn)組的微生物反應(yīng)為73%（184/252），對(duì)照組為56%（67、119），治療差異為17.25%，且達(dá)到了優(yōu)于IPM/CS的具有臨床意義的微生物消除率，安全性亦為良好。事后分析證明，cefiderocol對(duì)比IPM/CS達(dá)到了更好的療效。

除本次公布數(shù)據(jù)的2期試驗(yàn)外，cefiderocol還在進(jìn)行兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，其中試驗(yàn)CREDIBLE-CR正在招募多種攜帶抗碳青霉烯病原體感染的患者，而試驗(yàn)APEKS-NP為HAP/VAP/HCAP等肺炎的臨床試驗(yàn)。鹽野義公司計(jì)劃于今年底向FDA遞交新藥申請(qǐng)（NDA）。

“此次公布的數(shù)據(jù)顯示了cefiderocol有很大的潛力，可以幫助具有復(fù)雜性合并癥及難治性多重耐藥革蘭氏陰性菌感染的患者治療疾病，”鹽野義首席醫(yī)療官Tsutae Den Nagata博士說(shuō)：“一旦該藥獲得批準(zhǔn)，將成為可以造福廣大患者的新型重要抗生素療法選項(xiàng)?！?/span>

我們祝賀鹽野義公司再次獲得新藥研發(fā)的好消息，并希望該藥可以早日得到完善，為治療耐藥性細(xì)菌感染帶來(lái)新武器。

參考資料：

[1] Pivotal Trial Results for Shionogi’s Cefiderocol Published in the Lancet Infectious Diseases. Retrieved October 26, 2018, from https://www.shionogi.com/pivotal-trial-results-for-shionogis-cefiderocol-published-in-the-lancet-infectious-diseases/

[2] New 'Trojan horse' antibiotic promising. Retrieved October 26, 2018, from https://www.bbc.com/news/health-45983320

[3] 近20年來(lái)第一款！FDA今日批準(zhǔn)新機(jī)制抗流感新藥上市. Retrieved October 26, 2018, from https://mp.weixin.qq.com/s/uMwSRkdxW7GWCxDhNQiuyA