新一代抗雄激素藥物如輝瑞（Pfizer）和安斯泰來（Astellas）的Xtandi，以及強生公司（Johnson & Johnson）的Zytiga，都能提高轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的存活率。不過近期一支來自紐約大學的多學科研究團隊合成了一種全新的化合物，有望進一步改善該疾病的治療。
科學家一直在探索治療前列腺癌的新方法，包括Wnt信號通路，這一通路在約20％的mCRPC病例中發(fā)生突變。Wnt激活會導致β連環(huán)蛋白的積累，它們與T細胞因子（TCF）轉錄因子結合，并觸發(fā)促進細胞增殖的基因。這些基因的激活對于前列腺組織的早期發(fā)育至關重要，但它們也可能在成年期導致癌癥。然而，針對該通路的藥物發(fā)現(xiàn)仍然很不明確。
針對Wnt通路以及β連環(huán)蛋白和TCF的相互作用，紐約大學研究團隊認為小分子并不適合蛋白質-蛋白質結合表面，因為這些表面通常是寬且平的，而由他們合成的這種新型化合物則非常適合。這種化合物介于小分子和大分子生物制劑之間，被稱作擬肽。這些類蛋白質化合物具有與肽類似的結構，但在功能上卻有顯著差異。因為擬肽足夠大，并且其結構能夠抵抗蛋白質水解，所以有望成為靶向Wnt通路的新療法。
關于該化合物的合成，研究人員解釋道，他們將一個線性擬肽分子折疊成一個3D環(huán)狀結構，并對其進行“裝訂”，使其剛好可以阻擋住TCF通常使用的對接部位。而新一代計算機模擬工具則使團隊能夠及早了解這種環(huán)狀擬肽是如何適應其蛋白質目標的。
▲新型化合物靶向β連環(huán)蛋白與TCF相互作用的機制（圖片來源：《Nature Communications》）
研究團隊發(fā)現(xiàn)，在細胞培養(yǎng)實驗中，與未經(jīng)處理的細胞相比，這種環(huán)狀擬肽在22天時能使前列腺癌細胞的生長減少95％。相比之下，用未經(jīng)修飾的擬肽處理細胞，則僅能將癌細胞的生長減少40％。此外，它們還能減少雄激素的信號傳導。研究人員認為，這表明它們可能具有雙重抗癌作用。
研究團隊希望在活體動物中證明這種新型化合物的作用，于是他們選擇了斑馬魚。這些斑馬魚具有罕見的Wnt激活突變，會導致β連環(huán)蛋白積聚，阻止眼睛的形成。在實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀擬肽能阻斷過度活躍的β連環(huán)蛋白與TCF相互作用，從而使斑馬魚發(fā)育出眼睛，這一相互作用類似于影響人類前列腺癌的相互作用。
這些結果讓研究人員備受鼓舞，他們計劃在前列腺癌小鼠模型中進一步測試這種化合物的治療潛力。與此同時，他們認為β連環(huán)蛋白與TCF的相互作用也可能是治療其他癌癥類型（如結腸癌和乳腺癌）的良好靶點。
我們期待該研究團隊能帶來更多關于前列腺癌治療的好消息，也期待有朝一日，人類可以攻克前列腺癌。
參考資料
[1] New 'peptoids' show promise in resistant prostate cancer. Retrieved Oct 26, 2018, from https://www.fiercebiotech.com/research/new-cyclic-peptoids-show-promise-resistant-prostate-cancer
[2] Jeffrey A. Schneider, et al., Design of Peptoid-peptide Macrocycles to Inhibit the β-catenin TCF Interaction in Prostate Cancer. Nature Communications, 2018, https://doi.org/10.1038/s41467-018-06845-3
