每一輪復(fù)制，引發(fā)艾滋病的HIV病毒顆粒就會產(chǎn)生10個堿基錯誤。即便被抗病毒藥物攻擊得丟盔棄甲，病毒基因組也能以休眠模式，將人體免疫細(xì)胞變?yōu)樽约旱?/span>“僵尸”病毒庫。正是這些變幻莫測的特點(diǎn)，造就了科學(xué)史迄今為止基因組最為復(fù)雜的病毒。曾經(jīng)被譽(yù)為“世紀(jì)瘟疫”的艾滋病，已奪走了全球數(shù)千萬患者的生命。而今在雞尾酒療法大大普及的時代，患者壽命和生存質(zhì)量已經(jīng)有了大幅提升，但仍然無法治愈。
前沿生物繼9月推出中國第一個原創(chuàng)艾滋病新藥艾可寧?之后，近期將在美國開展廣譜中和抗體3BNC117 + 艾可寧?兩藥組合的臨床2期試驗(yàn)。其總經(jīng)理王昌進(jìn)博士在專訪中表示，希望雙劍合璧的創(chuàng)新式療法能夠?yàn)楣タ薍IV病毒堡壘帶來新的曙光。
王昌進(jìn)博士具有20年在美國生物醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)和經(jīng)營管理經(jīng)驗(yàn)，曾在Vivus (Nasdaq: VVUS)、Abmaxis和TaiGen Biotech公司商務(wù)副總裁，Cellomic市場和商務(wù)開發(fā)副總裁，Packard Bioscience 商務(wù)開發(fā)和并購部總監(jiān)，Merck高級科學(xué)家。
廣譜中和抗體&長效融合抑制劑：雙劍合璧
上世紀(jì)80年代西方科學(xué)家分離出第一株HIV病毒株至今，HIV病毒基因組的復(fù)雜性及突變速率在人類已知病毒中一騎絕塵。由逆轉(zhuǎn)錄酶基因高錯誤率而導(dǎo)致的瘋狂突變和繁多病毒亞型，成為抗艾滋病藥物研發(fā)者面臨的最大挑戰(zhàn)。盡管至今沒有HIV感染者自愈，但科學(xué)家正是從人類的天然抗體中，發(fā)現(xiàn)了可以攻擊多種病毒亞型的廣譜中和抗體 (Broadly neutralizing antibody, bNAbs) ，以及這些抗體攻擊的病毒保守抗原表位?！皬纳鲜兰o(jì)90年代起，已經(jīng)有多種廣譜中和抗體被研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，但直到本世紀(jì)初具有臨床應(yīng)用價值的相關(guān)抗體才逐步走入科學(xué)家的視野?！?/span>
2006-2009年，研究者們通過對非洲感染者血清進(jìn)行追蹤調(diào)查，逐步從中分離并明確了靶標(biāo)廣泛的廣譜中和抗體，它們的靶標(biāo)正是HIV表面最保守的包膜蛋白gp120與gp41，而這兩種“刺突”是病毒顆粒攻擊人體CD4+免疫細(xì)胞（包括T細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞）的關(guān)鍵蛋白。至今數(shù)十種廣譜中和抗體被相繼發(fā)現(xiàn)、分離，而2015年由美國研究者發(fā)現(xiàn)的廣譜中和抗體3BNC117更可對抗80%左右HIV毒株，且多項(xiàng)美國臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，3BNC117還能介導(dǎo)針對HIV病毒和被感染細(xì)胞的免疫應(yīng)答。
前沿生物的最新臨床試驗(yàn)研究，正是將自主研發(fā)的本土首個艾滋病原創(chuàng)新藥——長效融合抑制劑艾可寧?，與廣譜中和抗體3BNC117組成全注射長效新藥組合。目前該組合已獲FDA批準(zhǔn)直接進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)?！拔覀兿Ｍ蓪?與3BNC117兩藥組合的全新作用機(jī)制，可以成為完整配方替代口服藥物，進(jìn)一步提高安全性、給藥便利性，減輕患者的肝腎負(fù)擔(dān)，延長給藥間隔，提高依從性。”
本土首個艾滋病創(chuàng)新藥研發(fā)：16年磨一劍
作為一種典型的逆轉(zhuǎn)錄病毒，HIV進(jìn)入人體靶細(xì)胞包括吸附、融合、脫殼、逆轉(zhuǎn)錄、基因表達(dá)、裝配、出芽、成熟等過程。從1987年首個艾滋病藥物齊多夫定（Zidovudine, AZT）上市，到上世紀(jì)90年代初雞尾酒療法問世，現(xiàn)有抗艾滋病藥物主要分為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、進(jìn)入抑制劑（含融合抑制劑），以及整合酶抑制劑。而艾可寧?是全球第一個長效融合抑制劑，它通過與病毒表面的包膜蛋白gp41結(jié)合，阻斷病毒與人體免疫細(xì)胞CD4受體之間的融合，從而阻止HIV病毒進(jìn)入細(xì)胞。
全球已上市30余個抗艾滋病藥物及多個復(fù)方制劑，但長效注射劑則屈指可數(shù)。歷經(jīng)16年研發(fā)，艾可寧終于作為全球首個長效融合抑制劑，于今年6月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。臨床3期試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，艾可寧安全、有效，且只需每周注射一次。臨床應(yīng)用上，可與其他抗艾滋病藥物聯(lián)合使用?！捌溟L效根源在于艾可寧?內(nèi)含馬來酰亞胺活性基團(tuán)，可與人體血清白蛋白唯一自由巰基發(fā)生反應(yīng)，并快速形成1:1不可逆的共價結(jié)合。因此該藥物在人體內(nèi)半衰期可延長至12天，并保持抗病毒活性。臨床3期試驗(yàn)入組“一線治療失敗的HIV感染者”，取得了有統(tǒng)計學(xué)意義的療效。從機(jī)理上說，艾可寧?的適用人群不局限于經(jīng)治患者。我們未來會進(jìn)行更多探索，證實(shí)艾可寧?應(yīng)用于暴露前預(yù)防、暴露后阻斷等等?！?/span>
艾可寧?研發(fā)始于2002年，其臨床試驗(yàn)也歷時整整8年?！皣H標(biāo)準(zhǔn)要求3期臨床試驗(yàn)中，每個入組病人都需要治療48周，因此從入組到出組歷時較長。另外我們3期臨床試驗(yàn)點(diǎn)有一些在河南偏遠(yuǎn)地區(qū)，這些地區(qū)經(jīng)濟(jì)落后且基礎(chǔ)設(shè)施較差。為了保證物流環(huán)節(jié)溫度和臨床試驗(yàn)質(zhì)量，團(tuán)隊(duì)經(jīng)歷了比在大城市做臨床試驗(yàn)更難以想象的艱辛。而從病人角度而言，經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)患者教育程度較低，雞尾酒療法要求患者每天服用多種、多頻次藥物，患者常常用藥不當(dāng)。我們的長效融合抑制劑治療，讓他們實(shí)實(shí)在在感受到長效藥物的優(yōu)越性，提高了依從性和治療效果?！?/strong>
攻克“世紀(jì)瘟疫”堡壘任重道遠(yuǎn)
在多種強(qiáng)力抗病毒藥物的夾擊下，艾滋病之所以仍然難以治愈，關(guān)鍵原因在于HIV病毒基因可以整合至人體細(xì)胞基因組之內(nèi)，形成處于休眠狀態(tài)、不再轉(zhuǎn)錄復(fù)制新的病毒顆粒。這些病毒庫細(xì)胞藏身于人體多種器官，包括大腦、淋巴結(jié)、血液以及消化道，而現(xiàn)有抗病毒藥物還不能清除這些細(xì)胞。要消滅這些移動的“幽靈黑匣”，有兩大類研究方向：一是通過基因療法剪切或滅活病毒基因組；二是通過免疫療法使之被人體免疫系統(tǒng)識別并清除。
王昌進(jìn)博士表示前沿生物針對艾滋病研究的下一步目標(biāo)，就是通過聯(lián)合廣譜中和抗體和長效新藥，用免疫療法打擊病毒庫?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">廣譜中和抗體3BNC117在臨床試驗(yàn)中除了顯示出可靠的抗病毒療效之外，還有一個大亮點(diǎn)，就是能誘導(dǎo)人體自身的免疫應(yīng)答，幫助清除病毒庫。此外，應(yīng)用于癌癥治療的多種免疫療法，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗體偶聯(lián)藥物，以及其他先進(jìn)療法，如疫苗、基因療法、細(xì)胞療法等，都有望在消滅‘幽靈黑匣’的戰(zhàn)役中發(fā)揮重要作用。”
上世紀(jì)80年代初HIV被發(fā)現(xiàn)以來，這種曾經(jīng)被稱為“世紀(jì)瘟疫”的重大傳染病，已經(jīng)造成數(shù)千萬人死亡，目前全球仍有3千余萬人感染HIV病毒。隨著雞尾酒療法的廣泛應(yīng)用，在全球整體感染率下降的大背景下，中國HIV感染率卻不斷攀升，且近年來患者構(gòu)成也有了明顯變化，異性及男同之間的性傳播已成為HIV病毒傳播的主要途徑，患者人群也從早期賣血農(nóng)民、吸毒者、輸血感染者，擴(kuò)展至大中城市的學(xué)生、青年白領(lǐng)及中高收入階層。
“艾滋病這樣的重大傳染病影響的不僅是個人和家庭，而是整個國家甚至種族，而目前針對艾滋病的新藥研發(fā)、用藥水平和藥品市場份額卻與之不相匹配。不論是惡性腫瘤、老年退行性疾病，還是通過不同途徑患病的傳染病患者，都享有同等被醫(yī)治的權(quán)利。而對于整個國家而言，只有采取積極的宣傳教育，開發(fā)具有臨床價值的新藥，并改革市場準(zhǔn)入、醫(yī)院用藥管理以及醫(yī)保采購政策，優(yōu)化醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)，才能在重大傳染病爆發(fā)之前防患未然”。 聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署（UNAIDS）曾提出2020年實(shí)現(xiàn)“三個90%”，即90%感染者知情、90%確診患者獲得抗病毒治療、90%接受治療者病毒受到抑制?！耙獙?shí)現(xiàn)這個宏偉的目標(biāo)需要社會各階層共同努力。在中國改革開放四十周年之際，國民經(jīng)濟(jì)有了長足發(fā)展，但是生物醫(yī)藥創(chuàng)新才剛剛步入春暖花開的時代。創(chuàng)新藥研發(fā)的周期很長，難度很大，但我相信未來15-20年會迎來蓬勃發(fā)展。我們會不忘初心，為攻克重大傳染病做出貢獻(xiàn)?！?/span>
