權(quán)威盤點(diǎn)全球腫瘤免疫治療發(fā)展趨勢(shì)，15大熱門靶點(diǎn)引爆全球

（作者：楊?yuàn)櫫?，來源：醫(yī)麥客）

從2011年批準(zhǔn)ipilimumab治療黑色素瘤標(biāo)志著腫瘤免疫治療革命的開始，這一革命近年來逐漸改變了癌癥治療的范式。從那時(shí)起，至今已經(jīng)批準(zhǔn)了11種新的腫瘤免疫療法，這些新的療法已經(jīng)獲得批準(zhǔn)并且很快成為多種癌癥的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。

紐約癌癥研究所（CRI, Cancer Research Institute）是一個(gè)致力于腫瘤免疫治療研究超過65年的非營(yíng)利組織，2017年9月對(duì)全球免疫腫瘤學(xué)（IO）領(lǐng)域進(jìn)行了全面調(diào)查，為了報(bào)道腫瘤免疫治療領(lǐng)域的快速發(fā)展情況。一年之后，在2018年9月，該所又進(jìn)行了一次調(diào)查。在本報(bào)告中，對(duì)這兩項(xiàng)調(diào)查進(jìn)行了比較，并進(jìn)行了縱向分析。 

根據(jù)不同的作用機(jī)制將這些藥物分成六類：

首先，T細(xì)胞靶向免疫調(diào)節(jié)劑（例如，針對(duì)PD1或CTLA4的單克隆抗體）;

第二，其他免疫調(diào)節(jié)劑（例如， TLR或干擾素-α/β受體1（IFNAR1）的激動(dòng)劑）;

第三，癌癥疫苗（例如，卡介疫苗（BCG））;

第四，細(xì)胞療法（例如，嵌合抗原受體（CAR）或T細(xì)胞受體（TCR）T細(xì)胞療法）;

第五，溶瘤病毒（例如，T-vec）;

第六，CD3靶向的雙特異性抗體（例如，blinatumomab）。

在過去的一年（2017年9月至2018年9月），藥物研發(fā)項(xiàng)目激增67％（2,031→3,394;圖1）。在六個(gè)不同的類別中，細(xì)胞療法類別增長(zhǎng)最快，達(dá)到113％，而溶瘤病毒只增加了16％。到2018年9月，細(xì)胞療法已超過癌癥疫苗，成為最大的IO藥物類別，多達(dá)864種項(xiàng)目，占所有IO項(xiàng)目的25％。

在過去的一年中，腫瘤免疫療法的靶點(diǎn)增長(zhǎng)了約50%，當(dāng)前全球在研項(xiàng)目共有417個(gè)靶點(diǎn)。有趣的是，去年有一半的項(xiàng)目集中在23種熱門靶點(diǎn)，而今年一半的藥物項(xiàng)目則分布于前48種熱門靶點(diǎn)。

未攻克的靶點(diǎn)（尚未有獲批新藥），研發(fā)項(xiàng)目更多。舉例來說，過去一年中細(xì)胞療法項(xiàng)目增長(zhǎng)幅度有113%，但CD19靶向的細(xì)胞療法僅增加37%。相反，在一年的時(shí)間里，靶向腫瘤新抗原的研發(fā)項(xiàng)目則增加了133%。

免疫療法15大熱門靶點(diǎn)

增長(zhǎng)的靶點(diǎn)數(shù)量可能為未來腫瘤免疫治療帶來更多的藥物。值得注意的是，針對(duì)非特異性腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的藥物項(xiàng)目正在減少，這表明免疫治療領(lǐng)域正在向著更加精準(zhǔn)的方向發(fā)展！

非特異性TAA藥物項(xiàng)目減少

在2017年9月，共有461家企業(yè)與機(jī)構(gòu)積極研發(fā)免疫療法。而在一年后的現(xiàn)在，參與的公司與機(jī)構(gòu)已經(jīng)增長(zhǎng)到了655家，足足增長(zhǎng)了42%！

研發(fā)項(xiàng)目排名前15的機(jī)構(gòu)中，大型制藥公司仍舊占據(jù)著主導(dǎo)地位，因?yàn)榍?位均為大型制藥公司。有4家為科研機(jī)構(gòu)，其中3家來自中國(guó)，分別為深圳市免疫基因治療研究院、301醫(yī)院和第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院。

免疫療法排名前15家企業(yè)與機(jī)構(gòu)

此外，這些機(jī)構(gòu)臨床前階段研究的增長(zhǎng)（1,067→2,107；增加97%），要超過臨床階段增長(zhǎng)（964→1,287；增加34%），這表明臨床前研究的創(chuàng)新層出不窮！

該分析顯示，在1年內(nèi)，免疫療法項(xiàng)目數(shù)量增加了67％，免疫治療藥物靶點(diǎn)增加了50％，臨床階段活躍的機(jī)構(gòu)增加了42％。這種巨大的增長(zhǎng)表明了全球?qū)O藥物開發(fā)的強(qiáng)烈熱情和期望。

首先，自2017年9月我們的上一次調(diào)查以來，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩項(xiàng)CAR-T療法批準(zhǔn)，8項(xiàng)抗PD-1和抗PDL-1藥物批準(zhǔn)及一項(xiàng)CD3靶向雙特異性抗體的批準(zhǔn)，一年內(nèi)總共獲得10個(gè)批準(zhǔn)。其次，自2011年以來，新的免疫療法不僅成為15種癌癥類型的治療標(biāo)準(zhǔn)，而且成為黑素瘤，肺癌和腎癌的治療方法，使免疫療法成為癌癥治療的支柱之一。第三，免疫療法，如抗PD-1和抗PDL-1劑，正迅速進(jìn)入美國(guó)，歐洲和日本以外的主要市場(chǎng)，例如最近在中國(guó)批準(zhǔn)了nivolumab和pembrolizumab。最后，大量臨床研究證明，免疫療法為患者延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，為某些癌癥患者潛在治愈方法帶來了希望。

然而，在將有希望的腫瘤免疫學(xué)轉(zhuǎn)化為成功的腫瘤免疫療法時(shí)需要謹(jǐn)慎，最近的一個(gè)例子，吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）抑制劑的多項(xiàng)III期項(xiàng)目的失利研究提醒我們，藥物開發(fā)是一項(xiàng)非常冒險(xiǎn)的嘗試。

展望未來，科學(xué)證據(jù)應(yīng)該是指導(dǎo)IO藥物開發(fā)的主要因素。例如，所有符合條件的腫瘤試驗(yàn)都應(yīng)采用生物標(biāo)志物來鑒定那些最有可能從正確的新型腫瘤免疫療法中獲益的患者。此外，相關(guān)研究應(yīng)最大程度地整合到所有臨床試驗(yàn)中，以便我們可以從成功和失敗的臨床試驗(yàn)中學(xué)習(xí)，這將使每個(gè)臨床試驗(yàn)和每個(gè)患者志愿者為我們追求治療癌癥做出更多貢獻(xiàn)。

參考來源：

Jun Tang, Laura Pearce, Jill O’Donnell-Tormey and Vanessa M. Hubbard-Lucey，NATURE REVIEWS  DRUG DISCOVERY【J】.Trends in the global immuno-oncology landscape，VOLUME 17